Траметиниб в лечении пациентов с эпителиоидной гемангиоэндотелиомой, которая является метастатической, местнораспространенной или не может быть удалена хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании; исходное изображение должно быть получено в течение 30 дней после 1-го дня исследования
• У пациентов должна быть гистологически подтвержденная эпителиоидная гемангиоэндотелиома, которая является метастатической или местно-распространенной (нерезектабельной), и опухолевая ткань (залитый в парафин блок ткани или опухолевая ткань на неокрашенных предметных стеклах), доступная для фьюжн-флуоресцентного анализа гибридизации in situ (FISH) в клинике Кливленда; опухолевая ткань пациента, хранящаяся в архивах патологии, может быть использована для слияния FISH; новая биопсия не обязательна
• Пациенты должны иметь доказательства прогрессирования заболевания в соответствии с RECIST 1.1 до регистрации или иметь доказательства боли, связанной с раком, требующей лечения симптомов с помощью наркотических анальгетиков.
• Поскольку не существует установленного стандарта или утвержденной лекарственной терапии для лечения эпителиоидной гемангиоэндотелиомы (ЭГЭ), пациенты, ранее не получавшие или получавшие медикаментозную терапию ЭГЭ, имеют право на участие; нет ограничений на количество предыдущих схем, используемых для приемлемости
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Способен проглатывать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или тонкой кишки.
• Все предшествующие проявления токсичности, связанные с лечением, должны иметь степень общепринятых терминологических критериев нежелательных явлений версии 5.0 (CTCAE v5) = < 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1 x 10^9/л (в течение 2 недель после регистрации пациента)
• Гемоглобин >= 9 г/дл, пациенты могут получить переливание крови в соответствии с критерием (в течение 2 недель после регистрации пациента)
• Тромбоциты >= 75 x 10^9/л (в течение 2 недель после регистрации пациента)
• Альбумин >= 2,5 г/дл (в течение 2 недель после регистрации пациента)
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН) (в течение 2 недель после регистрации пациента); ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с повышенным билирубином, вторичным по отношению к болезни Жильбера, имеют право участвовать в исследовании.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение 2 недель после регистрации пациента)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 50 мл/мин (в течение 2 недель после регистрации пациента)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > = установленный нижний предел нормы (LLN) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) (в течение 30 дней после регистрации)
• Траметиниб может нанести вред плоду при введении беременной женщине; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение четырех месяцев после приема последней дозы препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до включения в исследование и согласиться использовать эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, однако ВИЧ-положительные пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартном тесте на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Критерий исключения:

• Предыдущая системная терапия ингибитором МЕК

• История другого злокачественного новообразования

  • Исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями, имеют право на участие; проконсультируйтесь с медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP), если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита, требующего дополнительного кислорода или лечения пероральными или внутривенными кортикостероидами
• Любая крупная операция, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью (например, доксорубицин), биологическую терапию или иммунотерапию в течение 21 дня до регистрации и/или ежедневную или еженедельную химиотерапию (например, сунитиниб, сорафениб и пазопаниб) без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до включения в исследование.
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) перед приемом первой дозы траметиниба и во время исследования
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с траметинибом, вспомогательными веществами или диметилсульфоксидом (ДМСО)

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (примечание: разрешено использование мегестрола [мегацея] в качестве стимулятора аппетита)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Поскольку состав, фармакокинетика (ФК) и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуан]). , гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто или женьшень)
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС)

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс.
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
  • Известные метастазы в сердце
• Известный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) (подходят пациенты с хронической или элиминированной инфекцией HBV и HCV)
• Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее заболевание (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Траметиниб был эмбриотоксичен и вызывал аборты у кроликов в дозах, превышающих или равных дозам, вызывающим экспозицию примерно в 0,3 раза по сравнению с экспозицией человека при рекомендуемой клинической дозе. Следовательно, исследуемый препарат нельзя назначать беременным женщинам или кормящим матерям; женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции; мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти вазэктомию ранее, либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции; если пациентка или партнерша пациента забеременеет во время приема траметиниба, пациенту и партнеру следует объяснить потенциальную опасность для плода (если применимо).
• Неспособность соблюдать процедуры, требуемые протоколом