Trametinib bij de behandeling van patiënten met epithelioïde hemangio-endothelioom dat gemetastaseerd is, lokaal gevorderd of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek; baseline beeldvorming moet worden verkregen binnen 30 dagen na dag 1 van het onderzoek
• Patiënten moeten histologisch bevestigd epithelioïde hemangio-endothelioom hebben dat gemetastaseerd of lokaal gevorderd (niet operatief) is, en tumorweefsel (in paraffine ingebed weefselblok of tumorweefsel op ongekleurde objectglaasjes) beschikbaar voor fusiefluorescentie in situ hybridisatie (FISH) analyse bij Cleveland Clinic; tumorweefsel van de patiënt dat is opgeslagen in pathologiearchieven kan worden gebruikt voor fusie FISH; een nieuwe biopsie is niet verplicht
• Patiënten moeten bewijs hebben van ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 voorafgaand aan inschrijving of bewijs hebben van kankergerelateerde pijn die symptoombeheersing met narcotische analgetica vereist
• Omdat er geen gevestigde standaard of goedgekeurde medicamenteuze behandeling is voor de behandeling van epithelioïde hemangio-endothelioom (EHE), komen patiënten die eerder onbehandeld of behandeld zijn met medicamenteuze behandeling voor EHE in aanmerking; er is geen limiet aan het aantal eerdere regimes dat vroeger in aanmerking kwam
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie slikken en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of dunne darm
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (CTCAE v5) graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van inschrijving
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1 x 10^9/L (binnen 2 weken na patiëntregistratie)
• Hemoglobine >= 9 g/dL, patiënten mogen transfusie krijgen om aan criterium te voldoen (binnen 2 weken na patiëntregistratie)
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L (binnen 2 weken na patiëntregistratie)
• Albumine >= 2,5 g/dL (binnen 2 weken na patiëntregistratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 2 weken na patiëntregistratie); OPMERKING: patiënten met verhoogd bilirubine secundair aan de ziekte van Gilbert komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x institutionele ULN (binnen 2 weken na patiëntregistratie)
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min (binnen 2 weken na patiëntregistratie)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA) (binnen 30 dagen na registratie)
• Trametinib kan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende vier maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

• Humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) zijn NIET uitgesloten van deze studie, maar hiv-positieve patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde test

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere systemische therapie met een MEK-remmer

• Geschiedenis van een andere maligniteit

  • Uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten komen in aanmerking; raadpleeg de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis die aanvullende zuurstof of behandeling met oraal of intraveneus toegediende corticosteroïden vereist
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit (bijv. doxorubicine), biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie (bijv. sunitinib, sorafenib en pazopanib) zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis trametinib en tijdens het onderzoek
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Omdat de samenstelling, farmacokinetiek (PK) en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdige gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto of ginseng)
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren
  • Bekende hartmetastasen
• Bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met een chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking)
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische aandoening (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon kunnen verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures
• Trametinib was embryotoxisch en abortief bij konijnen bij doses hoger dan of gelijk aan de doses die resulteerden in blootstellingen van ongeveer 0,3 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis. Daarom mag het onderzoeksgeneesmiddel niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib krijgt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing)
• Onvermogen om te voldoen aan protocol-vereiste procedures