Trametinib vid behandling av patienter med epiteloid hemangioendoteliom som är metastaserande, lokalt avancerad eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionella tekniker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätmarkörer genom klinisk undersökning; baslinjeavbildning måste erhållas inom 30 dagar från dag 1 av studien
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftat epiteloidt hemangioendoteliom som är metastaserande eller lokalt avancerat (ej opererbart) och tumörvävnad (paraffininbäddat vävnadsblock eller tumörvävnad på objektglas av ofärgat glas) tillgänglig för analys av fusionsfluorescens in situ hybridisering (FISH) vid Cleveland Clinic; patienttumörvävnad lagrad i patologiska arkiv kan användas för fusion FISH; en ny biopsi är inte obligatorisk
• Patienter måste ha bevis på sjukdomsprogression enligt RECIST 1.1 före inskrivning eller ha tecken på cancerrelaterad smärta som kräver symtomhantering med narkotiska analgetika
• Eftersom det inte finns någon etablerad standard eller godkänd läkemedelsbehandling för behandling av epiteloid hemangioendoteliom (EHE), är patienter som tidigare obehandlats eller behandlats med läkemedelsbehandling för EHE berättigade; det finns ingen gräns för antalet tidigare regimer som används för att vara berättigade
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader
• Kan svälja oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av magen eller tunntarmen
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v5) grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för registreringen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 x 10^9/L (inom 2 veckor efter patientregistrering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL, patienter kan få transfusion för att uppfylla kriteriet (inom 2 veckor efter patientregistrering)
• Trombocyter >= 75 x 10^9/L (inom 2 veckor efter patientregistrering)
• Albumin >= 2,5 g/dL (inom 2 veckor efter patientregistrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inom 2 veckor efter patientregistrering); OBS: patienter med förhöjt bilirubin sekundärt till Gilberts sjukdom är berättigade att delta i studien
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN (inom 2 veckor efter patientregistrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min (inom 2 veckor efter patientregistrering)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns (LLN) genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) (inom 30 dagar efter registrering)
• Trametinib kan orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiedeltagandet och i fyra månader efter den sista dosen av läkemedlet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före inskrivningen och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• Humant immunbristvirus (HIV)-patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste uppfylla följande kriterier:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserat test

Exklusions kriterier:

• Tidigare systemisk behandling med en MEK-hämmare

• Historik om en annan malignitet

  • Undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år eller patienter med en historia av fullständigt avlägsnad hudcancer som inte är melanom och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter, är berättigade; konsultera den medicinska monitorn för Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit som kräver extra syre eller behandling med orala eller intravenöst administrerade kortikosteroider
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet (t.ex. doxorubicin), biologisk terapi eller immunterapi inom 21 dagar före inskrivning och/eller daglig eller veckovis kemoterapi (t.ex. sunitinib, sorafenib och pazopanib) utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före inskrivning
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av trametinib och under studien
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO)

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Eftersom sammansättningen, farmakokinetiken (PK) och metabolismen för många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO)

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer
  • Kända hjärtmetastaser
• Känt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller rensad HBV- och HCV-infektion är berättigade)
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
• Trametinib var embryotoxiskt och abortframkallande hos kaniner vid doser högre än eller lika med de som resulterade i exponeringar som var ungefär 0,3 gånger den mänskliga exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen. Därför får studieläkemedlet inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar; kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet och använda effektiva preventivmetoder; män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel; om en kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en patient blir gravid medan patienten får trametinib, ska den potentiella faran för fostret förklaras för patienten och partnern (i förekommande fall)
• Oförmåga att följa de protokoll som krävs