Trametinib v léčbě pacientů s epiteloidním hemangioendoteliomem, který je metastázující, lokálně pokročilý nebo jej nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření; základní zobrazení musí být získáno do 30 dnů ode dne 1 studie
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený epitelioidní hemangioendoteliom, který je metastatický nebo lokálně pokročilý (neresekovatelný), a nádorovou tkáň (tkáňový blok zalitý v parafínu nebo nádorová tkáň na nebarvených sklech) dostupnou pro analýzu fúzní fluorescenční in situ hybridizace (FISH) na klinice v Clevelandu; nádorová tkáň pacienta uložená v patologických archivech může být použita pro fúzní FISH; nová biopsie není povinná
• Pacienti musí mít před zařazením důkaz o progresi onemocnění podle RECIST 1.1 nebo mít důkaz o bolesti související s rakovinou, která vyžaduje zvládnutí symptomů pomocí narkotických analgetik
• Protože neexistuje žádná zavedená standardní nebo schválená léková terapie pro léčbu epiteloidního hemangioendoteliomu (EHE), jsou způsobilí pacienti dříve neléčení nebo léčení farmakoterapií pro EHE; počet předchozích režimů, které byly způsobilé, není omezen
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Je schopen polykat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době zápisu na úrovni Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (CTCAE v5) =< 1 (kromě alopecie).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 x 10^9/l (do 2 týdnů od registrace pacienta)
• Hemoglobin >= 9 g/dl, pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili kritérium (do 2 týdnů od registrace pacienta)
• Krevní destičky >= 75 x 10^9/l (do 2 týdnů od registrace pacienta)
• Albumin >= 2,5 g/dl (do 2 týdnů od registrace pacienta)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (do 2 týdnů od registrace pacienta); POZNÁMKA: Studie se mohou zúčastnit pacienti se zvýšeným bilirubinem sekundárním po Gilbertově nemoci
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN (do 2 týdnů od registrace pacienta)
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu v moči za 24 hodin >= 50 ml/min (během 2 týdnů od registrace pacienta)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= institucionální dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA) (do 30 dnů od registrace)
• Trametinib může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, avšak HIV pozitivní pacienti musí splňovat následující kritéria:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testu založeném na polymerázové řetězové reakci (PCR)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí systémová léčba inhibitorem MEK

• Anamnéza jiné malignity

  • Výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na lékařský monitor programu hodnocení rakoviny (CTEP)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze vyžadující doplňkový kyslík nebo léčbu perorálně nebo intravenózně podávanými kortikosteroidy
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie se zpožděnou toxicitou (např. doxorubicin), biologickou terapii nebo imunoterapii během 21 dnů před zařazením do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapii (např. sunitinib, sorafenib a pazopanib) bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před zařazením
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou trametinibu a během studie
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika (PK) a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je během studie zakázáno současné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, chvojník [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO)

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
  • Známé srdeční metastázy
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV)
• Jakákoli závažná a/nebo nestabilní již existující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušit bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Trametinib byl embryotoxický a abortivní u králíků v dávkách vyšších nebo rovných těm, které vedly k expozicím přibližně 0,3násobku expozice u člověka při doporučené klinické dávce. Studovaný lék proto nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám; ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyhnuly těhotenství a používaly účinné metody antikoncepce; muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; pokud pacientka nebo partnerka pacienta otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib, je třeba pacientce a partnerce (podle potřeby) vysvětlit potenciální riziko pro plod.
• Neschopnost dodržet protokolem požadované postupy