Trametinib metasztatikus, lokálisan előrehaladott vagy műtéttel nem eltávolítható epithelioid hemangioendotheliomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) spirális komputertomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján; kiindulási képalkotást a vizsgálat 1. napjától számított 30 napon belül kell elkészíteni
• A betegeknek szövettanilag megerősített epithelioid hemangioendotheliomával kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott (nem reszekálható), valamint daganatszövettel (paraffinba ágyazott szövetblokk vagy tumorszövet festetlen üveglemezeken) rendelkezésre kell állnia a fúziós fluoreszcencia in situ hibridizációs (FISH) elemzéséhez a Cleveland Clinic-en; A patológiai archívumokban tárolt páciens daganatszövetei felhasználhatók a FISH fúziójához; új biopszia nem kötelező
• A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség progressziójáról a RECIST 1.1 szerint a felvétel előtt, vagy olyan rákkal összefüggő fájdalomról kell rendelkezniük, amely kábító fájdalomcsillapítókkal történő tünetkezelést igényel.
• Mivel az epithelioid hemangioendothelioma (EHE) kezelésére nincs kialakított szabványos vagy jóváhagyott gyógyszeres terápia, a korábban nem kezelt vagy az EHE gyógyszeres terápiájával kezelt betegek jogosultak erre; nincs korlátozva a korábban támogatható kezelések száma
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 6 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni az orálisan beadott gyógyszereket, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a vékonybél jelentős reszekciója
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak a beiratkozás időpontjában a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok 5.0-s verziója (CTCAE v5) fokozatúnak kell lennie =< 1 (kivéve az alopecia)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1 x 10^9/l (a beteg regisztrációjától számított 2 héten belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl, a betegek kaphatnak transzfúziót, hogy megfeleljenek a kritériumnak (a beteg regisztrációjától számított 2 héten belül)
• Vérlemezkék >= 75 x 10^9/l (a beteg regisztrációjától számított 2 héten belül)
• Albumin >= 2,5 g/dl (a beteg regisztrációjától számított 2 héten belül)
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a beteg regisztrációjától számított 2 héten belül); MEGJEGYZÉS: a Gilbert-kór miatt megemelkedett bilirubinszinttel rendelkező betegek is részt vehetnek a vizsgálatban
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (a beteg regisztrációjától számított 2 héten belül)
• A szérum kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc (a beteg regisztrációjától számított 2 héten belül)
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) vagy többszörös felvételi felvétel (MUGA) alapján (a regisztrációt követő 30 napon belül)
• A trametinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be; fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt, valamint a gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig; a fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a felvételt megelőző 14 napon belül, és bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegeket NEM zárjuk ki ebből a vizsgálatból, azonban a HIV-pozitív betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil rendje
  • Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
  • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV vírusterhelés a standard polimeráz láncreakción (PCR) alapuló teszten

Kizárási kritériumok:

• Korábbi szisztémás terápia MEK-gátlóval

• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében

  • Kivétel: 3 éve betegségmentes betegek, vagy teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrákos kórelőzményben és/vagy indolens másodlagos rosszindulatú daganatos betegek jelentkezhetnek; forduljon a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitorjához, ha nem biztos abban, hogy a második rosszindulatú daganat megfelel-e a fent meghatározott követelményeknek
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás a kórtörténetében, amely kiegészítő oxigént vagy orális vagy intravénás kortikoszteroid kezelést igényel
• Bármilyen nagyobb műtét, kiterjedt sugárkezelés, késleltetett toxicitással járó kemoterápia (pl. doxorubicin), biológiai terápia vagy immunterápia a felvételt megelőző 21 napon belül és/vagy napi vagy heti kemoterápia (pl. szunitinib, szorafenib és pazopanib) anélkül, hogy a felvételt megelőző 14 napon belül fennállna a késleltetett toxicitás lehetősége.
• Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a trametinib első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) a trametinib első adagját megelőzően és a vizsgálat alatt
• Tüneti vagy kezeletlen leptomeningealis vagy agyi áttétek vagy gerincvelő-kompresszió
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága van a trametinibhez, a segédanyagokhoz vagy a dimetil-szulfoxidhoz (DMSO) kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak:

  • egyéb rákellenes terápia a vizsgálati kezelés alatt; (Megjegyzés: Megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett)
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; azonban a kezelést a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • Mivel sok gyógynövény-kiegészítő összetétele, farmakokinetikája (PK) és metabolizmusa ismeretlen, a vizsgálat során tilos minden gyógynövény-kiegészítő egyidejű alkalmazása (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang]). , ginkgo biloba, dehidroepiandroszteron [DHEA], yohimbe, fűrészpálma vagy ginzeng)
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • A pulzusszámra korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján QTcB >= 480 msec
  • Jelenlegi, klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a randomizálás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek alkalmasak)
  • A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható vérnyomáscsökkentő kezeléssel
  • Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek
  • Ismert szívmetasztázisok
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (krónikus vagy tisztán HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek jogosultak)
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi rendellenesség (a fenti rosszindulatú kivételtől eltekintve), pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely befolyásolhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• A trametinib embriotoxikus és vetélést okozó volt nyulakban azoknál a dózisoknál, amelyek az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció körülbelül 0,3-szorosát eredményezték. Ezért a vizsgálati gyógyszert nem szabad terhes nőknek vagy szoptató anyáknak adni; a fogamzóképes nőket tanácsolni kell, hogy kerüljék a terhességet és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlási módszereket; a fogamzóképes korú nőpartnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába; ha egy nőbeteg vagy egy páciens partnere teherbe esik, miközben a beteg trametinibet kap, a magzatot érintő lehetséges veszélyt el kell magyarázni a betegnek és partnerének (adott esetben)
• Képtelenség megfelelni a protokoll által előírt eljárásoknak