Une étude sur l'épacadostat + pembrolizumab chez des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou, qui ont échoué à un traitement PD-1/PD-L1 antérieur

Critère d'intégration:

• 1. Les patients doivent avoir un carcinome épidermoïde de la tête et du cou confirmé histologiquement (non résécable et non susceptible d'un traitement à visée curative)

• 2. Répondre aux critères de la résistance acquise OU de la cohorte des avantages sous-optimaux

  un. La résistance acquise est définie comme suit (i et ii doivent tous deux être satisfaits) : i. Bénéfice antérieur du traitement anti-PD-1/PD-L1 défini comme a) réponse antérieure, et/ou b) ≥ 5 mois de maladie stable (SD). Les thérapies intermédiaires sont autorisées.

ii. Maladie progressive (MP) sur les scans récents b. Le bénéfice sous-optimal est défini comme (i et ii doivent tous deux être satisfaits) : i. Maladie stable prolongée ≥ 5 mois OU réponse sous-optimale (réduction > 10 % et < 50 % selon RECIST à n'importe quel moment de l'évaluation) ii. Maladie stable en cours sur les scanners récents iii. Dernier traitement avec un agent anti-PD-1/PD-L1 dans les 6 semaines précédant le début du protocole de traitement

• 3. Tissu d'archivage pour la coloration PD-L1 (alternativement, une nouvelle biopsie (noyau) au départ peut être utilisée). Un minimum de 10 lames est requis (sauf si l'approbation du PI est obtenue)
• 4. Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• 5. Statut HPV connu
• 6. Statut de performance ECOG 0 ou 1
• 7. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• 8. Être âgé de 18 ans ou plus au jour de la signature du consentement éclairé.
• 9. Démontrer une fonction organique raisonnable telle que définie ci-dessous, tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.

Système Valeur biologique Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL Plaquettes ≥100 000/mcL Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation) Rénal Créatinine sérique OU Mesurée ou calculéea clairance de la créatinine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≥ 40 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 2,0 X LSN institutionnel Bilirubine hépatique totale sérique ≤ 1,2 X LSN OU en cas de maladie de Gilbert, une bilirubine totale élevée est autorisée si la bilirubine directe est ≤ 40 % de l'AST total (SGOT) et de l'ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN

Coagulation Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (PT) tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

*La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

• 10. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• 11. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (Référence Section 5.7.2) . Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• 12. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• 1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 2 semaines suivant la première dose de traitement.
• 2. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• 3. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Présente une hypersensibilité au pembrolizumab, à l'epacadostat ou à l'un de ses excipients.
• 5. A déjà eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 3 semaines précédant le jour 1 de l'étude, ou une thérapie ciblée à petites molécules dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude, ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou à de base) d'effets indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
• 6. Ne s'est pas remis d'une intervention chirurgicale, d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure à la suite d'événements indésirables dus à un traitement/agent administré antérieur (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou retour à la ligne de base avant le traitement).

Remarque : les sujets atteints de neuropathie ≤ degré 2, de perte auditive ou d'acouphènes de tout grade, ou d'effets secondaires typiques de la radiothérapie sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.

Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.

• 7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ ou toute tumeur qui n'est pas susceptible d'influencer l'espérance de vie dans les 3 années suivantes sans traitement actif (par ex. cancer de la prostate de bas grade en l'absence de traitement).
• 8. Présente des métastases actives (= croissantes) du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. La radiothérapie ou les métastases cérébrales réséquées sont acceptables si elles sont cliniquement stables.
• 9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• 10. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• 11. Utilisation de warfarine, même si la warfarine à faible dose n'est pas acceptable. Cependant, d'autres anticoagulants (par ex. l'aspirine, l'énoxaparine et les dérivés de l'héparine, les inhibiteurs de la thrombine, etc.) sont acceptables.
• 12. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• 13. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• 14. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• 15. A déjà reçu un traitement avec un agent inhibiteur de l'IDO.
• 16. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• 17. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• 18. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• 19. Sujets recevant des inhibiteurs de la MAO (IMAO) ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) dans les 21 jours précédant le dépistage.
• 20. Tout antécédent de syndrome sérotoninergique après avoir reçu des médicaments sérotoninergiques.
• 21. Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. L'intervalle QTc de dépistage > 470 millisecondes est exclu. Dans le cas où un seul QTc est > 470 millisecondes, le sujet peut s'inscrire si le QTc moyen pour les 3 ECG est < 470 millisecondes. Pour les sujets présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS > 120 millisecondes), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTc avec l'approbation du promoteur. Le JTc doit être < 340 millisecondes si JTc est utilisé à la place du QTc. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus.

Remarque : l'allongement de l'intervalle QTc dû au stimulateur cardiaque peut s'inscrire si le JTc est normal.

• 22. Utilisation de tout inhibiteur de l'UGT1A9 depuis le dépistage jusqu'à la période de suivi, y compris les suivants : diclofénac, imipramine, kétoconazole, acide méfénamique et probénécide.
• 23. Antécédents de greffe d'organe nécessitant l'utilisation d'immunosuppresseurs.
• 24. Toute condition qui compromettrait la sécurité du sujet ou le respect du Protocole.
• 25. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant le jour 1 de l'administration du médicament à l'étude, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association et arythmie nécessitant un traitement les vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés dans les 30 jours précédant le début du traitement.