Neoadjuvante en adjuvante Durvalumab in combinatie met neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met operabele urotheelkanker. (SAKK 06/17)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens de ICH/GCP-voorschriften vóór registratie en voorafgaand aan eventuele proefspecifieke procedures
• Histologisch bewezen urotheelcelcarcinoom van de blaas, urethra of bovenste urinewegen (T2, T3 of T4a en ≤ N1 (gedefinieerd als een solitaire lymfeklier ≤ 2 cm in de grootste afmeting), M0) en geschikt geacht voor curatieve multimodaliteitsbehandeling inclusief operatie door een multidisciplinaire tumorcommissie. Cytologische diagnose is alleen toegestaan ​​voor urotheelcarcinoom van de bovenste tractus. In deze gevallen moet de tumor worden gedocumenteerd door middel van urografie
• Alle histologische subtypes komen in aanmerking als urotheelcarcinoom overheerst (uitzondering: kleincellige component)
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• WHO prestatiestatus 0-1
• Beenmergfunctie: hemoglobine ≥ 90 g/l, aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
• Leverfunctie: bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met de ziekte van Gilbert ≤ 3,0 x ULN), ASAT ≤ 2,5 x ULN en ALAT ≤ 2,5 x ULN, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
• Nierfunctie: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m², volgens CKD-EPI formule
• Hartfunctie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals bepaald door echocardiografie (ECHO)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, gebruiken effectieve anticonceptie (zie 9.9 voor details over de definitie), zijn niet zwanger of geven borstvoeding en stemmen ermee in niet zwanger te worden tijdens de proefbehandeling en gedurende 90 dagen daarna. Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor deelname aan het onderzoek voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden
• Mannen komen overeen geen kind te verwekken tijdens de proefbehandeling en gedurende 90 dagen daarna
• Lichaamsgewicht > 30 kg.

Uitsluitingscriteria:

• Elk pathologisch bewijs van een kleincellige carcinoomcomponent
• Aanwezigheid van metastasen op afstand
• Geschiedenis van hematologische of primaire solide tumor maligniteit, tenzij in remissie gedurende ten minste 3 jaar vóór registratie, met uitzondering van adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ, gelokaliseerde niet-melanoom huidkanker of gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (T1-T2a, Gleason < 7, PSA <10ng/ml)
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab
• Gelijktijdige behandeling met prednison (of gelijkwaardig); met uitzondering van de profylactische medicatie voorafgaand aan chemotherapie, behandeling van acute overgevoeligheidsreacties of chronische behandeling (start > 6 maanden vóór registratie) in lage dosis (≤ 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde)
• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of andere antikankertherapie, behandeling in een klinische proef binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Reeds bestaande perifere neuropathie (> graad 1)
• Ongecontroleerde diabetes mellitus

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de coördinerend onderzoeker
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve chronische hepatitis C- of hepatitis B-virusinfectie of een ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze (iv) antimicrobiële behandeling vereist
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de proefbehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Elk gelijktijdig geneesmiddel dat gecontra-indiceerd is om het effect van durvalumab te blokkeren; dit omvat systemische corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine en tumornecrosefactor (TNF)-α-blokkers. Elk gelijktijdig geneesmiddel is gecontra-indiceerd voor gebruik met de andere onderzoeksgeneesmiddelen volgens de lokaal goedgekeurde productinformatie
• Bekende overgevoeligheid voor cisplatine, gemcitabine of durvalumab of voor een van de hulpstoffen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab.