Neoadjuverende og adjuverende Durvalumab i kombination med neoadjuverende kemoterapi hos patienter med operabel urothelial kræft. (SAKK 06/17)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP-reglerne før registrering og før eventuelle prøvespecifikke procedurer
• Histologisk dokumenteret urothelialcellekarcinom i blæren, urinrøret eller de øvre urinveje (T2, T3 eller T4a og ≤ N1 (defineret som en solitær lymfeknude ≤ 2 cm i den største dimension), M0) og anses for egnet til helbredende multimodalitetsbehandling herunder operation af et tværfagligt tumornævn. Cytologisk diagnose er kun tilladt for øvre tractus urothelial carcinom. I disse tilfælde skal tumor dokumenteres ved urografi
• Alle histologiske undertyper kvalificerede, hvis urothelialt karcinom dominerer (undtagelse: småcellet komponent)
• Alder ≥ 18 år
• WHO præstationsstatus 0-1
• Knoglemarvsfunktion: hæmoglobin ≥ 90 g/L, neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L, blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
• Leverfunktion: bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen for patienter med Gilberts sygdom ≤ 3,0 x ULN), ASAT ≤ 2,5 x ULN og ALT ≤ 2,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
• Nyrefunktion: estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m², ifølge CKD-EPI formel
• Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved ekkokardiografi (ECHO)
• Kvinder i den fødedygtige alder bruger effektiv prævention (for detaljer om definition se 9.9), er ikke gravide eller ammende og accepterer ikke at blive gravide under forsøgsbehandling og i 90 dage derefter. En negativ graviditetstest før optagelse i forsøget er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder
• Mænd accepterer ikke at blive far til et barn under prøvebehandling og i 90 dage derefter
• Kropsvægt > 30 kg.

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert patologisk bevis på småcellet carcinomkomponent
• Tilstedeværelse af enhver fjernmetastase
• Anamnese med hæmatologisk eller primær solid tumor malignitet, medmindre den er i remission i mindst 3 år før registrering, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ, lokaliseret non-melanom hudkræft eller lavrisiko lokaliseret prostatacancer (T1-T2a, Gleason < 7, PSA <10ng/ml)
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab
• Samtidig behandling med prednison (eller tilsvarende); bortset fra den profylaktiske medicin før kemoterapi, behandling af akutte overfølsomhedsreaktioner eller kronisk behandling (påbegyndt > 6 måneder før registrering) ved lav dosis (≤ 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid)
• Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler eller anden kræftbehandling, behandling i et klinisk forsøg inden for 28 dage før registrering
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før registrering, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før registrering
• Eksisterende perifer neuropati (> grad 1)
• Ukontrolleret diabetes mellitus

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarcoidosis syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, gravelitis reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den koordinerende investigator
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv kronisk hepatitis C- eller hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs (iv) antimikrobiel behandling
• Historie om allogen organtransplantation
• Modtagelse af levende svækket vaccine senest 30 dage før registrering. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under forsøgsbehandling og op til 30 dage efter sidste dosis
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Ethvert samtidig lægemiddel kontraindiceret til at blokere virkningen af ​​durvalumab; dette omfatter systemiske kortikosteroider, methotrexat, azathioprin og tumor necrosis factor (TNF)-α-blokkere. Ethvert samtidig lægemiddel kontraindiceret til brug med de andre forsøgslægemidler i henhold til den lokalt godkendte produktinformation
• Kendt overfølsomhed over for cisplatin, gemcitabin eller durvalumab eller over for ethvert hjælpestof
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab.