Durvalumab neoadiuvante e adiuvante in combinazione con chemioterapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma uroteliale operabile. (SAKK 06/17)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo i regolamenti ICH/GCP prima della registrazione e prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Carcinoma a cellule uroteliali istologicamente provato della vescica, dell'uretra o del tratto urinario superiore (T2, T3 o T4a e ≤ N1 (definito come linfonodo solitario ≤ 2 cm nella dimensione massima), M0) ed essere considerato idoneo per il trattamento multimodale curativo compresa la chirurgia da parte di un comitato multidisciplinare per i tumori. La diagnosi citologica è consentita solo per il carcinoma uroteliale del tratto superiore. In questi casi il tumore deve essere documentato dall'urografia
• Tutti i sottotipi istologici sono idonei se predomina il carcinoma uroteliale (eccezione: componente a piccole cellule)
• Età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1
• Funzione del midollo osseo: emoglobina ≥ 90 g/L, conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, conta delle piastrine ≥ 100 x 109/L
• Funzionalità epatica: bilirubina ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 x ULN), AST ≤ 2,5 x ULN e ALT ≤ 2,5 x ULN, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
• Funzionalità renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 50 mL/min/1,73 m², secondo la formula CKD-EPI
• Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dall'ecocardiografia (ECHO)
• Le donne in età fertile usano misure contraccettive efficaci (per i dettagli della definizione vedere 9.9), non sono in gravidanza o in allattamento e accettano di non rimanere incinte durante il trattamento di prova e nei 90 giorni successivi. Un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione nella sperimentazione è richiesto per tutte le donne in età fertile
• Gli uomini accettano di non procreare durante il trattamento di prova e per i 90 giorni successivi
• Peso corporeo > 30 kg.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi evidenza patologica di componente di carcinoma a piccole cellule
• Presenza di eventuali metastasi a distanza
• Anamnesi di tumore maligno ematologico o di tumore solido primario, a meno che non sia in remissione da almeno 3 anni prima della registrazione, ad eccezione di carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma localizzato o carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (T1-T2a, Gleason < 7, PSA <10 ng/ml)
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab
• Trattamento concomitante con prednisone (o equivalente); ad eccezione del farmaco profilattico prima della chemioterapia, trattamento delle reazioni di ipersensibilità acuta o trattamento cronico (iniziato > 6 mesi prima della registrazione) a basse dosi (≤ 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente)
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o altra terapia antitumorale, trattamento in uno studio clinico entro 28 giorni prima della registrazione
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della registrazione, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della registrazione
• Neuropatia periferica preesistente (> grado 1)
• Diabete mellito non controllato

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione cronica attiva da virus dell'epatite C o dell'epatite B o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda un trattamento antimicrobico per via endovenosa (iv)
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della registrazione. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante il trattamento di prova e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Qualsiasi farmaco concomitante controindicato per bloccare l'effetto di durvalumab; questo include corticosteroidi sistemici, metotrexato, azatioprina e bloccanti del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. Qualsiasi farmaco concomitante controindicato per l'uso con gli altri farmaci sperimentali in base alle informazioni sul prodotto approvate a livello locale
• Ipersensibilità nota al cisplatino, gemcitabina o durvalumab o a qualsiasi eccipiente
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.