Durvalumabe Neoadjuvante e Adjuvante em Combinação com Quimioterapia Neoadjuvante em Pacientes com Câncer Urotelial Operável. (SAKK 06/17)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com os regulamentos ICH/GCP antes do registro e antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo
• Carcinoma de células uroteliais histologicamente comprovado da bexiga, uretra ou trato urinário superior (T2, T3 ou T4a e ≤ N1 (definido como um linfonodo solitário ≤ 2 cm na maior dimensão), M0) e ser considerado adequado para tratamento multimodal curativo incluindo cirurgia por um conselho de tumor multidisciplinar. O diagnóstico citológico só é permitido para o carcinoma urotelial do trato superior. Nestes casos, o tumor deve ser documentado por urografia
• Todos os subtipos histológicos elegíveis se o carcinoma urotelial for predominante (exceção: componente de células pequenas)
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho da OMS 0-1
• Função da medula óssea: hemoglobina ≥ 90 g/L, contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Função hepática: bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (exceto para pacientes com doença de Gilbert ≤ 3,0 x LSN), AST ≤ 2,5 x LSN e ALT ≤ 2,5 x LSN, fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
• Função renal: taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 50 mL/min/1,73m², de acordo com a fórmula CKD-EPI
• Função cardíaca: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥ 50% conforme determinado por ecocardiografia (ECO)
• As mulheres com potencial para engravidar estão a utilizar contraceção eficaz (para detalhes da definição ver 9.9), não estão grávidas ou a amamentar e concordam em não engravidar durante o tratamento experimental e durante os 90 dias seguintes. Um teste de gravidez negativo antes da inclusão no estudo é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar
• Os homens concordam em não ter filhos durante o tratamento experimental e durante os 90 dias seguintes
• Peso corporal > 30kg.

Critério de exclusão:

• Qualquer evidência patológica de componente de carcinoma de pequenas células
• Presença de qualquer metástase distante
• História de malignidade hematológica ou tumor sólido primário, a menos que em remissão por pelo menos 3 anos antes do registro, com exceção de carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma localizado ou câncer de próstata localizado de baixo risco (T1-T2a, Gleason < 7, PSA <10ng/ml)
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe
• Tratamento concomitante com prednisona (ou equivalente); exceto para medicação profilática antes da quimioterapia, tratamento de reações de hipersensibilidade aguda ou tratamento crônico (iniciado > 6 meses antes do registro) em dose baixa (≤ 10 mg/dia de prednisona ou corticosteróide equivalente)
• Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou outra terapia anticancerígena, tratamento em um ensaio clínico dentro de 28 dias antes do registro
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora nos 28 dias anteriores ao registro, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do registro
• Neuropatia periférica preexistente (> grau 1)
• Diabetes mellitus descontrolado

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador coordenador
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção crônica ativa pelo vírus da hepatite C ou hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira tratamento antimicrobiano intravenoso (iv)
• História do transplante alogênico de órgãos
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes do registro. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento experimental e até 30 dias após a última dose
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
• Qualquer medicamento concomitante contraindicado para bloquear o efeito de durvalumabe; isso inclui corticosteroides sistêmicos, metotrexato, azatioprina e bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF)-α. Qualquer medicamento concomitante contraindicado para uso com os outros medicamentos em estudo, de acordo com as informações do produto aprovadas localmente
• Hipersensibilidade conhecida à cisplatina, gencitabina ou durvalumabe ou a qualquer excipiente
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe.