Neoadjuvantní a adjuvantní durvalumab v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií u pacientů s operabilním uroteliálním karcinomem. (SAKK 06/17)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas podle předpisů ICH/GCP před registrací a před jakýmikoli specifickými postupy pro zkoušku
• Histologicky prokázaný uroteliální karcinom močového měchýře, močové trubice nebo horních cest močových (T2, T3, nebo T4a a ≤ N1 (definovaný jako solitární lymfatická uzlina ≤ 2 cm v největším rozměru), M0) a je považován za vhodný pro kurativní multimodalitní léčbu včetně operace multidisciplinárním nádorovým výborem. Cytologická diagnostika je povolena pouze u uroteliálního karcinomu horního traktu. V těchto případech musí být nádor dokumentován urografií
• Všechny histologické podtypy vhodné, pokud převažuje uroteliální karcinom (výjimka: malobuněčná složka)
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti WHO 0-1
• Funkce kostní dřeně: hemoglobin ≥ 90 g/l, počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
• Jaterní funkce: bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 x ULN), AST ≤ 2,5 x ULN a ALT ≤ 2,5 x ULN, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
• Renální funkce: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m², podle vzorce CKD-EPI
• Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiografie (ECHO)
• Ženy ve fertilním věku používají účinnou antikoncepci (podrobnosti o definici viz 9.9), nejsou těhotné ani nekojí a souhlasí, že během zkušební léčby a 90 dnů po ní neotěhotní. Negativní těhotenský test před zařazením do studie je vyžadován u všech žen ve fertilním věku
• Muži souhlasí, že během zkušební léčby a 90 dnů po ní nezplodí dítě
• Tělesná hmotnost > 30 kg.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli patologický důkaz složky malobuněčného karcinomu
• Přítomnost jakékoli vzdálené metastázy
• Hematologická nebo primární malignita solidního tumoru v anamnéze, pokud není v remisi alespoň 3 roky před registrací, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo nízkorizikového lokalizovaného karcinomu prostaty (T1-T2a, Gleason < 7, PSA <10 ng/ml)
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu
• Současná léčba prednisonem (nebo ekvivalentem); s výjimkou profylaktické medikace před chemoterapií, léčby akutních hypersenzitivních reakcí nebo chronické léčby (zahájené > 6 měsíců před registrací) nízkou dávkou (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu)
• Souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo jinou protinádorovou terapií, léčba v klinické studii do 28 dnů před registrací
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před registrací, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů před registrací
• Preexistující periferní neuropatie (> stupeň 1)
• Nekontrolovaný diabetes mellitus

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní chronické infekce virem hepatitidy C nebo hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní (iv) antimikrobiální léčbu
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před registrací. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během zkušební léčby a až 30 dní po poslední dávce
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Jakékoli souběžné léky kontraindikované pro blokování účinku durvalumabu; to zahrnuje systémové kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin a blokátory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α. Jakýkoli souběžný lék kontraindikovaný pro použití s ​​jinými zkušebními léky podle místně schválených informací o produktu
• Známá hypersenzitivita na cisplatinu, gemcitabin nebo durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu.