Neoadjuvant och adjuvant Durvalumab i kombination med neoadjuvant kemoterapi hos patienter med operabel urothelial cancer. (SAKK 06/17)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke enligt ICH/GCP-regler före registrering och före eventuella testspecifika procedurer
• Histologiskt bevisat urotelcellscancer i urinblåsan, urinröret eller övre urinvägarna (T2, T3 eller T4a och ≤ N1 (definierad som en solitär lymfkörtel ≤ 2 cm i största dimensionen), M0) och anses lämplig för botande multimodalitetsbehandling inklusive operation av en multidisciplinär tumörnämnd. Cytologisk diagnos är endast tillåten för urotelial carcinom i övre delen av området. I dessa fall måste tumören dokumenteras med urografi
• Alla histologiska subtyper kvalificerade om urotelialt karcinom dominerar (undantag: småcellig komponent)
• Ålder ≥ 18 år
• WHO prestationsstatus 0-1
• Benmärgsfunktion: hemoglobin ≥ 90 g/L, antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L, antal trombocyter ≥ 100 x 109/L
• Leverfunktion: bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3,0 x ULN), ASAT ≤ 2,5 x ULN och ALT ≤ 2,5 x ULN, alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
• Njurfunktion: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m², enligt CKD-EPI-formeln
• Hjärtfunktion: Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestämt med ekokardiografi (ECHO)
• Kvinnor i fertil ålder använder effektiva preventivmedel (för detaljer om definition se 9.9), är inte gravida eller ammar och samtycker till att inte bli gravida under försöksbehandlingen och under 90 dagar därefter. Ett negativt graviditetstest före inkludering i prövningen krävs för alla kvinnor med fertil ålder
• Män samtycker till att inte skaffa barn under provbehandling och under 90 dagar därefter
• Kroppsvikt > 30 kg.

Exklusions kriterier:

• Alla patologiska bevis på småcellig karcinomkomponent
• Förekomst av någon avlägsen metastasering
• Historik av hematologisk eller primär solid tumörmalignitet, såvida inte i remission i minst 3 år före registrering, med undantag för adekvat behandlat cervixcarcinom in situ, lokaliserad icke-melanom hudcancer eller lokaliserad prostatacancer med låg risk (T1-T2a, Gleason < 7, PSA <10ng/ml)
• All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab
• Samtidig behandling med prednison (eller motsvarande); förutom den profylaktiska medicineringen före kemoterapi, behandling av akuta överkänslighetsreaktioner eller kronisk behandling (initierad > 6 månader före registrering) vid låg dos (≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande kortikosteroid)
• Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller annan anticancerterapi, behandling i en klinisk prövning inom 28 dagar före registrering
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före registrering, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före registrering
• Redan existerande perifer neuropati (> grad 1)
• Okontrollerad diabetes mellitus

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, gravitation reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med samordnande utredare
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv kronisk hepatit C- eller hepatit B-virusinfektion eller någon okontrollerad aktiv systemisk infektion som kräver intravenös (iv) antimikrobiell behandling
• Historik om allogen organtransplantation
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före registrering. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under försöksbehandlingen och upp till 30 dagar efter den sista dosen
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Alla samtidiga läkemedel kontraindicerade för att blockera effekten av durvalumab; detta inkluderar systemiska kortikosteroider, metotrexat, azatioprin och tumörnekrosfaktor (TNF)-α-blockerare. Alla samtidiga läkemedel är kontraindicerade för användning med andra prövningsläkemedel enligt lokalt godkänd produktinformation
• Känd överkänslighet mot cisplatin, gemcitabin eller durvalumab eller mot något hjälpämne
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab.