Réanimation métabolique à l'aide d'acide ascorbique, de thiamine et de glucocorticoïdes dans le sepsis. (ORANGES)

Le fardeau mondial de la septicémie est substantiel avec environ 15 à 19 millions de cas par an ; la grande majorité de ces cas surviennent dans des pays à faible revenu. Avec un diagnostic plus rapide et une amélioration des soins de soutien, la mortalité à 28 jours due à la septicémie dans les pays à revenu élevé a diminué à environ 25 %, cependant, la mortalité par choc septique reste aussi élevée que 45 %. De plus, la mortalité due à la septicémie et au choc septique dans les pays à faible revenu serait aussi élevée que 60 %. En plus de la mortalité à court terme, les patients septiques souffrent de nombreuses complications à court et à long terme et courent un risque accru de décès jusqu'à cinq ans après l'événement aigu. Au cours des 3 dernières décennies, plus de 100 essais cliniques de phase II et de phase III ont été réalisés pour tester divers nouveaux agents pharmacologiques et interventions thérapeutiques dans le but d'améliorer les résultats des patients atteints de septicémie et de choc septique ; toutes ces études n'ont pas réussi à montrer une amélioration des résultats pour les patients. De nouvelles approches thérapeutiques de la septicémie sont désespérément nécessaires ; compte tenu du fardeau mondial de la septicémie, ces interventions doivent être efficaces, bon marché, sûres et facilement disponibles.

Un grand nombre de données expérimentales ont démontré que les corticostéroïdes et la vitamine C intraveineuse réduisent l'activation du facteur nucléaire ƘB (NFƘB) atténuant la libération de médiateurs pro-inflammatoires, réduisent la lésion endothéliale caractéristique de la septicémie, réduisant ainsi la perméabilité endothéliale et améliorant le flux macrocirculatoire, augmentent la libération de catécholamines endogènes et améliore la réactivité des vasopresseurs. Dans les modèles animaux, ces effets ont entraîné une réduction des lésions organiques et une augmentation de la survie. Les corticostéroïdes ont été évalués dans plusieurs essais cliniques, la méta-analyse de ces essais démontrant des résultats quelque peu contradictoires. Les corticostéroïdes de stress à faible dose se sont avérés sûrs sans risque accru de complications cliniquement importantes. Alors que les corticostéroïdes diminuent la dépendance aux vasopresseurs, l'effet sur la survie est moins clair.

Plusieurs études ont porté sur l'utilisation de la vitamine C par voie intraveineuse chez les patients gravement malades. Nathens et al ont randomisé 595 patients chirurgicaux en soins intensifs (91 % de patients traumatisés) pour recevoir de la vitamine C et de la vitamine E par voie intraveineuse pendant jusqu'à 28 jours. La combinaison de vitamines a été associée à une réduction significative de l'incidence des défaillances multiviscérales (p = 0,04) avec une tendance à la réduction de la mortalité et de la durée du séjour en USI. Aucun effet indésirable n'a été noté avec la combinaison de vitamines. Fowler et al ont réalisé une étude pilote chez 24 patients atteints de septicémie sévère et de choc septique. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 8), de la vitamine C intraveineuse à faible dose (50 mg/kg) (n = 8) ou de la vitamine C à forte dose (200 mg/kg). La vitamine C a atténué la réponse inflammatoire, les deux doses de vitamine étant dépourvues d'effets secondaires. Bien que le score séquentiel de défaillance d'organes liés à la septicémie (SOFA) ait chuté de manière significative dans les deux bras de traitement, l'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour déterminer un quelconque bénéfice sur les résultats. Zabet et ses collègues ont réalisé un essai contrôlé randomisé (ECR) dans lequel ils ont évalué le rôle de la vitamine C intraveineuse à une dose de 100 mg/kg/jour (environ 7 g/jour) chez 28 patients chirurgicaux en soins intensifs souffrant de choc septique. Dans cette étude, la dose moyenne de norépinéphrine et la durée d'administration de norépinéphrine étaient significativement plus faibles dans le groupe acide ascorbique que dans le groupe placebo. La mortalité à 28 jours était significativement plus faible dans le groupe acide ascorbique que dans le groupe placebo (14 % contre 64 %, p = 0,009). Aucun effet secondaire lié à la perfusion de vitamine C n'a été signalé. Tanaka et al ont randomisé 37 patients souffrant de brûlures graves pour recevoir de la vitamine C à très haute dose (environ 110 g/jour) ou un placebo. Les patients qui ont reçu de la vitamine C ont eu besoin de moins de réanimation liquidienne avec une tendance à la réduction de la durée de séjour et de la mortalité. Aucun effet indésirable n'a été noté avec les doses très élevées de vitamine C. Plusieurs études ont administré de la vitamine C à des doses supérieures à 100 g/jour en tant que traitement adjuvant chez des patients atteints de cancer sans effets secondaires perceptibles. La vitamine C semble être toxique pour les cellules humaines normales (et non les cellules cancéreuses) à une concentration supérieure à 25 millimoles (mM). Une dose de 6 g/jour permet d'atteindre une concentration sérique à l'état d'équilibre d'environ 240 micromoles (uM), soit environ 100 fois moins que la dose nécessaire pour provoquer une toxicité cellulaire. La notice de la vitamine C n'énumère aucune contre-indication ou effet indésirable du médicament et indique que jusqu'à "6 grammes ont été administrés sans preuve de toxicité". La seule restriction signalée à l'utilisation de vitamine C intraveineuse à forte dose concerne les patients présentant un déficit connu en glucose-6-phosphate (G6PD) chez qui une hémolyse a été signalée. Il est important de reconnaître que les patients atteints de septicémie ont de manière prévisible des taux sériques de vitamine C très bas, qui ne peuvent être corrigés qu'avec de la vitamine C intraveineuse à une dose de plus de 3 g par jour. Les niveaux faibles ou indétectables de vitamine C résultent probablement de la consommation métabolique de la molécule ainsi que de l'augmentation des pertes rénales. De plus, contrairement à tous les autres mammifères, les primates et les cobayes sont incapables de synthétiser la vitamine C en raison de mutations du gène L-gulono-_-lactone oxydase (GLO) qui code pour l'enzyme responsable de la catalyse de la dernière étape de la biosynthèse de la vitamine C. Chez presque toutes les espèces, à l'exception de l'homme et du cobaye, la production de vitamine C augmente pendant le stress et est sécrétée par la glande surrénale ; chez ces espèces, la vitamine C est mieux considérée comme une "hormone" du stress. La vitamine C est un cofacteur essentiel pour la production de corticostéroïdes et de catécholamines par la glande surrénale. Il a été démontré que la vitamine C inverse la suppression surrénalienne causée par des doses d'induction d'étomidate pendant l'anesthésie.

L'ascorbate donne un seul électron dans toutes ses réactions redox, générant le radical ascorbate. Ce radical n'est pas très réactif avec autre chose qu'avec lui-même. La dismutation de deux radicaux ascorbate forme une molécule d'ascorbate et de déhydroascorbate. L'hydrolyse du cycle lactone du déhydroascorbate le convertit de manière irréversible en acide 2,3-dicéto-1-gulonique qui est ensuite converti en oxalate. L'oxalate est normalement excrété par les reins et les taux sériques augmentent avec l'insuffisance rénale. Chez les patients insuffisants rénaux recevant une méga-dose de vitamine C, la sursaturation du sérum en oxalate peut entraîner un dépôt tissulaire ainsi qu'une cristallisation dans le rein. Le glyoxylate, un sous-produit du métabolisme intermédiaire, est soit réduit en oxalate, soit oxydé en dioxyde de carbone (CO2) par l'enzyme glyoxylate aminotransférase ; le pyrophosphate de thiamine est une co-enzyme nécessaire à cette réaction. La carence en thiamine augmente la conversion du glyoxylate en oxalate entraînant une hyperoxalose. Donnino et ses collègues ont démontré que la carence en thiamine est fréquente (32 %) chez les patients atteints de septicémie et que le traitement à la thiamine chez ces patients réduit la mortalité. Dans une analyse post-hoc de cette étude, ces auteurs ont démontré que la thiamine diminuait le risque de lésion rénale aiguë et la nécessité d'une thérapie de remplacement rénal chez tous les patients traités.

Il a déjà été suggéré que "... le meilleur espoir d'avancées thérapeutiques [dans le sepsis] dépendra d'un ciblage à large base, dans lequel plusieurs composants sont ciblés en même temps". Une telle combinaison "chimiothérapie" ciblant de multiples voies biologiques est l'approche standard dans le traitement des maladies malignes. Bien que les avantages de la vitamine C, de l'hydrocortisone et de la thiamine seuls soient probablement limités, les chercheurs pensent que ces médicaments agissent en synergie pour réduire le risque de défaillance d'organe et de décès chez les patients atteints de septicémie. Cette hypothèse est étayée par des recherches antérieures et plus récemment par une série d'expériences élégantes réalisées par Barabutis et al. À l'aide d'un modèle de monocouche endothéliale pulmonaire validé, ces auteurs ont démontré que l'hydrocortisone associée à la vitamine C protégeait l'endothélium vasculaire des dommages causés par l'endotoxine alors qu'aucun des deux agents n'avait cet effet seul. Des recherches antérieures ont démontré que la vitamine C inverse l'oxydation du récepteur des glucocorticoïdes (RG), une manifestation probable de la septicémie. L'oxydation du GR limite la liaison du GR à la fois aux unités sensibles au ligand et à l'ADN, ce qui diminue l'activité des glucocorticoïdes. De plus, les glucocorticoïdes augmentent l'expression du transporteur 2 de la vitamine C sodique (SVCT-2), qui est une protéine de transport essentielle nécessaire au transport intracellulaire de la vitamine C.

Les enquêteurs proposent donc qu'un "protocole de réanimation métabolique" comprenant de la vitamine C, des corticoïdes et de la thiamine limitera le développement de la défaillance d'organe et réduira la mortalité chez les patients atteints de sepsis sévère et de choc septique. Ce postulat est étayé par les résultats préliminaires de Marik et al. Dans une étude clinique rétrospective avant-après, ces auteurs ont comparé les résultats et l'évolution clinique de patients septiques consécutifs traités par vitamine C intraveineuse, hydrocortisone et thiamine pendant une période de 7 mois (groupe de traitement) par rapport à un groupe témoin traité au cours de la période précédente. 7 mois. Le critère de jugement principal était la survie à l'hôpital. Un score de propension a été généré pour ajuster le résultat principal. Il y avait 47 patients dans les groupes de traitement et de contrôle sans différences significatives dans les caractéristiques de base entre les deux groupes. La mortalité hospitalière était de 8,5 % (4 sur 47) dans le groupe de traitement contre 40,4 % (19 sur 47) dans le groupe témoin (p < 0,001). Les cotes de mortalité ajustées en fonction de la propension chez les patients traités avec le protocole de vitamine C étaient de 0,13 (IC à 95 % 0,04-0,48, p=0,002). Le score SOFA a diminué chez tous les patients du groupe de traitement, aucun ne développant une défaillance organique progressive. Les vasopresseurs ont été sevrés chez tous les patients du groupe de traitement, en moyenne 18,3 ± 9,8 heures après le début du traitement avec le protocole de vitamine C. La durée moyenne d'utilisation des vasopresseurs était de 54,9 ± 28,4 heures dans le groupe contrôle (p<0,001). Les résultats de cette étude fournissent suffisamment d'informations pour la conception d'un essai contrôlé randomisé pragmatique de puissance adéquate.