Metabolisk genoplivning ved hjælp af ascorbinsyre, thiamin og glukokortikoider i sepsis. (ORANGES)

Den globale byrde af sepsis er betydelig med anslået 15 til 19 millioner tilfælde om året; langt de fleste af disse tilfælde forekommer i lavindkomstlande. Med mere rettidig diagnosticering og forbedring af understøttende behandling er 28-dages dødeligheden fra sepsis i højindkomstlande faldet til omkring 25 %, dog er dødeligheden fra septisk shock stadig så høj som 45 %. Desuden rapporteres dødeligheden fra sepsis og septisk shock i lavindkomstlande at være så høj som 60 %. Ud over korttidsdødelighed lider septiske patienter af en lang række kort- og langsigtede komplikationer og har en øget risiko for død i op til fem år efter den akutte hændelse. I løbet af de sidste 3 årtier er der blevet udført over 100 kliniske fase II- og fase III-forsøg med test af forskellige nye farmakologiske midler og terapeutisk intervention i et forsøg på at forbedre resultatet af patienter med sepsis og septisk shock; alle disse undersøgelser har ikke vist en forbedring i patientresultater. Nye terapeutiske tilgange til sepsis er desperat nødvendige; i betragtning af den globale byrde af sepsis bør disse indgreb være effektive, billige, sikre og let tilgængelige.

En stor mængde eksperimentelle data har vist, at både kortikosteroider og intravenøst ​​C-vitamin reducerer aktiveringen af ​​nuklear faktor ƘB (NFƘB), dæmper frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer, reducerer den endoteliale skade, der er karakteristisk for sepsis, og derved reducerer endotelpermeabilitet og forbedrer makrocirkulationsflowet. frigivelsen af ​​endogene katekolaminer og øger vasopressor-responsiviteten. I dyremodeller har disse effekter resulteret i reduceret organskade og øget overlevelse. Kortikosteroider er blevet evalueret i adskillige kliniske forsøg, hvor meta-analyse af disse forsøg viser noget modstridende resultater. Lavdosis stresskortikosteroider har vist sig at være sikre uden øget risiko for klinisk vigtige komplikationer. Mens kortikosteroider mindsker vasopressorafhængighed, er virkningen på overlevelse mindre klar.

Adskillige undersøgelser har undersøgt brugen af ​​intravenøs C-vitamin hos kritisk syge patienter. Nathens et al randomiserede 595 kirurgiske ICU-patienter (91 % traumepatienter) til at modtage intravenøs C-vitamin og E-vitamin i op til 28 dage. Vitaminkombinationen var forbundet med en signifikant reduktion i forekomsten af ​​multipel systemorgansvigt (p=0,04). med en tendens til reduceret dødelighed og varighed af intensivophold. Ingen bivirkninger blev noteret med vitaminkombinationen. Fowler et al. udførte et pilotstudie med 24 patienter med svær sepsis og septisk shock. I denne undersøgelse blev patienterne randomiseret til placebo (n=8), lavdosis intravenøst ​​C-vitamin (50 mg/kg) (n=8) eller højdosis C-vitamin (200 mg/kg). C-vitamin svækkede den inflammatoriske reaktion, idet begge doser af vitaminet var fri for bivirkninger. Selvom den sekventielle sepsis-relateret organsvigt-score (SOFA) faldt betydeligt i begge behandlingsarme, var undersøgelsen underbelastet til at bestemme eventuelle udfaldsfordele. Zabet og kolleger udførte et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), hvor de evaluerede rollen af ​​intravenøst ​​C-vitamin i en dosis på 100 mg/kg/dag (ca. 7 g/dag) hos 28 kirurgiske intensivafdelinger med septisk shock. I denne undersøgelse var den gennemsnitlige dosis af noradrenalin og varigheden af ​​administrering af noradrenalin signifikant lavere i ascorbinsyren end i placebogruppen. 28-dages dødeligheden var signifikant lavere i ascorbinsyren end i placebogruppen (14 % vs. 64 %, p = 0,009). Ingen bivirkninger relateret til C-vitamin-infusionen blev rapporteret. Tanaka et al randomiserede 37 patienter med alvorlig forbrænding til meget høj dosis C-vitamin (ca. 110 g/dag) eller placebo. Patienter, der fik C-vitamin, krævede mindre væskegenoplivning med en tendens til reduceret liggetid og dødelighed. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger med de meget høje doser af C-vitamin. Adskillige undersøgelser har givet C-vitamin i doser på over 100 g/dag som adjuverende terapi til patienter med cancer uden mærkbare bivirkninger. C-vitamin ser ud til at være giftigt for normale humane celler (ikke kræftceller) i en koncentration på mere end 25 millimol (mM). En dosis på 6 g/dag vil opnå en steady state serumkoncentration på ca. 240 mikromol (uM), hvilket er ca. 100 gange mindre end den dosis, der kræves for at forårsage cellulær toksicitet. Indlægssedlen til C-vitamin angiver ingen kontraindikationer eller bivirkninger af lægemidlet og angiver, at så meget som "6 gram er blevet administreret uden tegn på toksicitet". Den eneste rapporterede begrænsning for brugen af ​​højdosis intravenøs C-vitamin er hos patienter med kendt glucose-6-phosphatmangel (G6PD), hos hvem hæmolyse er blevet rapporteret. Det er vigtigt at erkende, at patenter med sepsis forudsigeligt har meget lave C-vitaminniveauer i serum, som kun kan korrigeres med intravenøs C-vitamin i en dosis på mere end 3 g pr. dag. De lave eller uopdagelige niveauer af C-vitamin skyldes sandsynligvis det metaboliske forbrug af molekylet samt øget nyretab. Desuden, i modsætning til alle andre pattedyr, er primater og marsvin ude af stand til at syntetisere vitamin C, skyldes mutationer i L-gulono-_-lactone oxidase (GLO) genet, som koder for enzymet, der er ansvarligt for at katalysere det sidste trin af vitamin C biosyntese. Hos næsten alle arter, undtagen mennesker og marsvin, øges C-vitaminproduktionen under stress og udskilles af binyrerne; hos disse arter betragtes C-vitamin bedst som et stress-"hormon". C-vitamin er en essentiel cofaktor for produktionen af ​​kortikosteroider og katekolaminer i binyrerne. Vitamin C har vist sig at modvirke binyrebarksuppression forårsaget af induktionsdoser af etomidat under anæstesi.

Ascorbat donerer en enkelt elektron i alle dens redoxreaktioner, hvilket genererer ascorbat-radikalet. Denne radikal er ikke særlig reaktiv med andet end sig selv. Dismutation af to ascorbatradikaler danner et molekyle hver af ascorbat og dehydroascorbat. Hydrolyse af lactonringen af ​​dehydroascorbat omdanner det irreversibelt til 2,3-diketo-1-gulonsyre, som derefter omdannes til oxalat. Oxalat udskilles normalt af nyrerne, og serumniveauet vil stige med nedsat nyrefunktion. Hos patienter med nedsat nyrefunktion, der får mega-dosis C-vitamin, kan overmætning af serum med oxalat resultere i vævsaflejring samt krystallisering i nyrerne. Glyoxylat, et biprodukt af intermediær metabolisme, reduceres enten til oxalat eller oxideres til carbondioxid (CO2) af enzymet glyoxylataminotransferase; thiaminpyrophosphat er et co-enzym, der kræves til denne reaktion. Thiaminmangel øger omdannelsen af ​​glyoxylat til oxalat, hvilket resulterer i hyperoxalose. Donnino og kolleger har påvist, at thiaminmangel er almindelig (32%) hos patienter med sepsis, og at behandling med thiamin hos disse patienter reducerer dødeligheden. I en post-hoc analyse af denne undersøgelse påviste disse forfattere, at thiamin reducerede risikoen for akut nyreskade og nødvendigheden af ​​nyreudskiftningsterapi hos alle behandlede patienter.

Det er tidligere blevet foreslået, at "...det bedste håb for terapeutiske fremskridt [i sepsis] vil afhænge af bred-baseret målretning, hvor flere komponenter er målrettet på samme tid." En sådan kombination "kemoterapi" rettet mod flere biologiske veje er standardtilgangen til behandling af ondartet sygdom. Mens fordelene ved C-vitamin, hydrocortison og thiamin alene sandsynligvis er begrænsede, mener efterforskerne, at disse lægemidler virker synergistisk for at reducere risikoen for organsvigt og død hos patienter med sepsis. Denne hypotese understøttes tidligere forskning og for nylig et sæt elegante eksperimenter udført af Barabutis et al. Ved at bruge en valideret pulmonal endothelial monolagmodel viste disse forfattere, at hydrocortison sammen med C-vitamin beskyttede det vaskulære endotel mod beskadigelse af endotoksin, mens ingen af ​​midlerne alene havde denne effekt. Tidligere forskning har vist, at C-vitamin reverserer oxidation af glukokortikoidreceptoren (GR), en sandsynlig manifestation af sepsis. Oxidation af GR begrænser binding af GR til både ligand- og DNA-responsive enheder, hvilket reducerer aktiviteten af ​​glukokortikoider. Endvidere øger glukokortikoider ekspressionen af ​​natrium-vitamin C-transporter-2 (SVCT-2), som er et essentielt transportprotein, der er nødvendigt for, at C-vitamin kan transporteres intracellulært.

Efterforskerne foreslår derfor, at en "metabolisk genoplivningsprotokol" inklusive C-vitamin, kortikosteroider og thiamin vil begrænse udviklingen af ​​organsvigt og reducere dødeligheden hos patienter med svær sepsis og septisk shock. Dette postulat understøttes af de foreløbige resultater af Marik et al. I et retrospektivt før-efter klinisk studie sammenlignede disse forfattere resultatet og det kliniske forløb for på hinanden følgende septiske patienter behandlet med intravenøs C-vitamin, hydrocortison og thiamin i en 7-måneders periode (behandlingsgruppe) sammenlignet med en kontrolgruppe behandlet i de foregående 7 måneder. Det primære resultat var hospitalsoverlevelse. En tilbøjelighedsscore blev genereret for at justere det primære resultat. Der var 47 patienter i både behandlings- og kontrolgrupper uden signifikante forskelle i baseline-karakteristika mellem de to grupper. Hospitalsdødeligheden var 8,5 % (4 af 47) i behandlingsgruppen sammenlignet med 40,4 % (19 af 47) i kontrolgruppen (p < 0,001). De tilbøjelighedsjusterede odds for dødelighed hos patienter behandlet med C-vitamin-protokollen var 0,13 (95 % CI 0,04-0,48, p=0,002). SOFA-scoren faldt hos alle patienter i behandlingsgruppen, og ingen udviklede progressivt organsvigt. Vasopressorer blev vænnet fra alle patienter i behandlingsgruppen, et gennemsnit på 18,3 ± 9,8 timer efter start af behandling med C-vitamin-protokol. Den gennemsnitlige varighed af vasopressorbrug var 54,9 ± 28,4 timer i kontrolgruppen (p<0,001). Resultaterne af denne undersøgelse giver tilstrækkelig information til udformningen af ​​et tilstrækkeligt drevet, pragmatisk randomiseret kontrolleret forsøg.