패혈증에서 Ascorbic Acid, Thiamine, Glucocorticoids를 이용한 대사 소생술. (ORANGES)

패혈증의 세계적 부담은 연간 약 1,500만 내지 1,900만 건으로 상당합니다. 이러한 사례의 대부분은 저소득 국가에서 발생합니다. 시기 적절한 진단과 지지 요법의 개선으로 고소득 국가에서 패혈증으로 인한 28일 사망률은 약 25%로 감소했지만 패혈성 쇼크로 인한 사망률은 여전히 ​​45%로 높습니다. 또한 저소득 국가에서 패혈증 및 패혈성 쇼크로 인한 사망률은 60%에 달하는 것으로 보고되었습니다. 단기 사망 외에도 패혈증 환자는 수많은 단기 및 장기 합병증을 앓고 있으며 급성 사건 이후 최대 5년 동안 사망 위험이 증가합니다. 지난 30년 동안 패혈증 및 패혈성 쇼크 환자의 결과를 개선하기 위한 시도로 다양한 신규 약물 및 치료 개입을 테스트하는 100개 이상의 II상 및 III상 임상 시험이 수행되었습니다. 이 모든 연구는 환자 결과의 개선을 보여주지 못했습니다. 패혈증에 대한 새로운 치료법이 절실히 필요합니다. 패혈증의 세계적인 부담을 고려할 때 이러한 개입은 효과적이고 저렴하며 안전하고 쉽게 이용할 수 있어야 합니다.

많은 양의 실험 데이터에서 코르티코스테로이드와 정맥 주사 비타민 C가 친염증 매개체의 방출을 약화시키는 핵 인자 ƘB(NFƘB)의 활성화를 감소시키고, 패혈증의 내피 손상 특성을 감소시켜 내피 투과성을 감소시키고 대순환 흐름을 개선하는 것으로 나타났습니다. 내인성 카테콜라민의 방출 및 승압기 반응성을 향상시킵니다. 동물 모델에서 이러한 효과는 장기 손상을 줄이고 생존율을 높였습니다. 코르티코스테로이드는 여러 임상 시험에서 평가되었으며 이러한 시험의 메타 분석은 다소 상충되는 결과를 보여줍니다. 저용량 스트레스 코르티코스테로이드는 임상적으로 중요한 합병증의 위험 증가 없이 안전한 것으로 입증되었습니다. 코르티코스테로이드는 승압제 의존성을 감소시키지만 생존에 미치는 영향은 덜 명확합니다.

여러 연구에서 중환자의 정맥 주사 비타민 C 사용에 대해 조사했습니다. Nathens 등은 595명의 외과적 ICU 환자(외상 환자의 91%)를 무작위로 배정하여 비타민 C와 비타민 E를 최대 28일 동안 정맥 주사했습니다. 사망률과 ICU 체류 기간이 감소하는 경향이 있습니다. 비타민 조합으로 부작용이 나타나지 않았습니다. Fowler 등은 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크가 있는 24명의 환자를 대상으로 파일럿 연구를 수행했습니다. 이 연구에서 환자들은 위약(n=8), 저용량 비타민 C 정맥 주사(50mg/kg)(n=8) 또는 고용량 비타민 C(200mg/kg)에 무작위 배정되었습니다. 비타민 C는 부작용 없이 염증 반응을 약화시켰습니다. 순차 패혈증 관련 장기 부전 점수(SOFA)가 두 치료군 모두에서 크게 떨어졌지만 연구 결과 이점을 결정하기에는 힘이 부족했습니다. Zabet과 동료들은 패혈성 쇼크가 있는 수술 ICU 환자 28명을 대상으로 100mg/kg/일(약 7g/일) 용량으로 비타민 C 정맥 주사의 역할을 평가하는 무작위 통제 시험(RCT)을 수행했습니다. 이 연구에서 노르에피네프린의 평균 용량과 노르에피네프린 투여 기간은 위약군보다 아스코르브산에서 유의하게 더 낮았습니다. 28일 사망률은 위약군보다 아스코르브산군에서 유의하게 낮았습니다(14% 대 64%, p = 0.009). 비타민 C 주입과 관련된 부작용은 보고되지 않았습니다. Tanaka 등은 심한 화상을 입은 37명의 환자를 매우 고용량의 비타민 C(약 110g/일) 또는 위약으로 무작위 배정했습니다. 비타민 C를 투여받은 환자는 입원 기간과 사망률이 감소하는 추세로 수액 소생술이 덜 필요했습니다. 매우 높은 용량의 비타민 C에서는 부작용이 관찰되지 않았습니다. 여러 연구에서 눈에 띄는 부작용 없이 암 환자에게 보조 요법으로 비타민 C를 하루 100g을 초과하는 용량으로 투여했습니다. 비타민 C는 25밀리몰(mM) 이상의 농도에서 정상적인 인간 세포(암 세포가 아님)에 독성이 있는 것으로 보입니다. 6g/일의 용량은 세포 독성을 유발하는 데 필요한 용량보다 약 100배 적은 약 240마이크로몰(uM)의 정상 상태 혈청 농도를 달성할 것입니다. 비타민 C에 대한 패키지 삽입물에는 약물의 금기 사항이나 부작용이 나열되어 있지 않으며 "독성의 증거 없이 최대 6g을 투여했습니다"라고 명시되어 있습니다. 용혈이 보고된 포도당-6-인산 결핍증(G6PD)이 있는 환자에게만 고용량 비타민 C 정맥 주사 사용에 대해 보고된 제한 사항이 있습니다. 패혈증이 있는 환자는 예측할 수 있는 매우 낮은 혈청 비타민 C 수치를 가지고 있다는 것을 인식하는 것이 중요하며, 이는 하루에 3gm 이상의 용량으로 비타민 C를 정맥 주사해야만 교정할 수 있습니다. 낮거나 감지할 수 없는 수준의 비타민 C는 분자의 대사적 소비와 신장 손실 증가로 인한 것 같습니다. 또한 다른 모든 포유류와 달리 영장류와 기니피그는 비타민 C 생합성의 마지막 단계를 촉매하는 효소를 암호화하는 L-gulono-_-lactone oxidase(GLO) 유전자의 돌연변이로 인해 비타민 C를 합성할 수 없습니다. 인간과 기니피그를 제외한 거의 모든 종에서 스트레스를 받는 동안 비타민 C 생산이 증가하고 부신에서 분비됩니다. 이러한 종에서 비타민 C는 스트레스 "호르몬"으로 가장 잘 간주됩니다. 비타민 C는 부신에서 코르티코스테로이드와 카테콜아민 생산에 필수적인 보조인자입니다. 비타민 C는 마취 중 etomidate 유도 용량으로 인한 부신 억제를 역전시키는 것으로 나타났습니다.

Ascorbate는 모든 산화 환원 반응에서 단일 전자를 제공하여 ascorbate 라디칼을 생성합니다. 이 라디칼은 그 자체 외에는 반응성이 크지 않습니다. 2개의 아스코르베이트 라디칼의 변이는 아스코르베이트 및 데히드로아스코르베이트 각각의 분자를 형성합니다. dehydroascorbate의 락톤 고리가 가수분해되면 비가역적으로 2,3-diketo-1-gulonic acid로 전환되고, 다시 oxalate로 전환됩니다. Oxalate는 일반적으로 신장에서 배설되며 혈청 수치는 신장애와 함께 증가합니다. 비타민 C 메가도스를 투여받은 신장애 환자의 경우 옥살레이트로 혈청이 과포화되면 조직 침착과 신장 결정화가 발생할 수 있습니다. 중간 대사의 부산물인 글리옥실레이트는 효소 글리옥실레이트 아미노트랜스퍼라제에 의해 옥살레이트로 환원되거나 이산화탄소(CO2)로 산화됩니다. 티아민 피로포스페이트는 이 반응에 필요한 보조 효소입니다. 티아민 결핍은 글리옥실레이트의 옥살레이트로의 전환을 증가시켜 고옥살증을 유발합니다. Donnino와 동료들은 패혈증 환자에서 티아민 결핍이 흔하고(32%) 이러한 환자에서 티아민을 사용한 치료가 사망률을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 이 연구의 사후 분석에서 이 저자들은 티아민이 치료받은 모든 환자에서 급성 신장 손상의 위험과 신장 대체 요법의 필요성을 감소시킨다는 것을 입증했습니다.

이전에 "...[패혈증에서] 치료 발전에 대한 최선의 희망은 여러 구성 요소가 동시에 표적이 되는 광범위한 표적에 달려 있을 것"이라고 제안되었습니다. 다중 생물학적 경로를 표적으로 하는 이러한 조합 "화학 요법"은 악성 질환 치료의 표준 접근법입니다. 비타민 C, 히드로코르티손 및 티아민 단독의 이점은 제한적일 가능성이 높지만 연구자들은 이러한 약물이 패혈증 환자의 장기 부전 및 사망 위험을 줄이기 위해 시너지 효과를 발휘한다고 믿습니다. 이 가설은 이전 연구와 Barabutis et al.에 의해 수행된 일련의 우아한 실험을 뒷받침합니다. 검증된 폐 내피 단층 모델을 사용하여, 이 저자들은 비타민 C와 함께 하이드로코르티손이 내독소에 의한 손상으로부터 혈관 내피를 보호하는 반면 어떤 제제 단독으로는 이러한 효과가 없음을 입증했습니다. 이전 연구에서는 비타민 C가 패혈증의 징후인 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 산화를 역전시킨다는 것을 입증했습니다. GR의 산화는 글루코코르티코이드의 활성을 감소시키는 리간드 및 DNA 반응 단위 모두에 대한 GR의 결합을 제한합니다. 또한, 글루코코르티코이드는 비타민 C가 세포 내로 수송되는 데 필요한 필수 수송 단백질인 나트륨 비타민 C 수송체-2(SVCT-2)의 발현을 증가시킵니다.

따라서 연구자들은 비타민 C, 코르티코스테로이드 및 티아민을 포함하는 "대사 소생 프로토콜"이 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크 환자의 장기 부전 발병을 제한하고 사망률을 감소시킬 것이라고 제안합니다. 이 가정은 Marik et al.의 예비 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다. 후향적 비포 애프터 임상 연구에서 저자들은 7개월 동안 비타민 C, 히드로코르티손 및 티아민 정맥주사로 치료받은 연속적인 패혈증 환자의 결과 및 임상 경과를 이전 기간 동안 치료받은 대조군과 비교했습니다. 7개월. 일차 결과는 병원 생존이었다. 주요 결과를 조정하기 위해 성향 점수가 생성되었습니다. 치료군과 대조군 모두에 47명의 환자가 있었고 두 군 사이에 기본 특성에 유의한 차이가 없었습니다. 병원 사망률은 대조군에서 40.4%(47명 중 19명)에 비해 치료군에서 8.5%(47명 중 4명)였습니다(p<0.001). 비타민 C 프로토콜로 치료받은 환자의 성향 조정 사망 확률은 0.13(95% CI 0.04-0.48, p=0.002). 치료군의 모든 환자에서 SOFA 점수가 감소했으며 진행성 장기 부전이 발생하지 않았습니다. 승압제는 비타민 C 프로토콜로 치료를 시작한 후 평균 18.3 ± 9.8시간에 치료 그룹의 모든 환자에서 끊었습니다. 승압제 사용의 평균 지속시간은 대조군에서 54.9±28.4시간이었다(p<0.001). 이 연구의 결과는 적절하게 전원이 공급되고 실용적인 무작위 통제 시험의 설계를 위한 충분한 정보를 제공합니다.