Metabolikus újraélesztés aszkorbinsav, tiamin és glükokortikoidok felhasználásával szepszisben. (ORANGES)

A szepszis globális terhe jelentős, becslések szerint évente 15-19 millió eset; ezeknek az eseteknek túlnyomó többsége alacsony jövedelmű országokban fordul elő. Az időszerűbb diagnózis és a támogató ellátás javulásával a szepszisből eredő 28 napos mortalitás a magas jövedelmű országokban körülbelül 25%-ra csökkent, a szeptikus sokk okozta mortalitás azonban továbbra is 45%-os. Ezen túlmenően az alacsony jövedelmű országokban a szepszis és a szeptikus sokk okozta halálozás 60%-ot is elér. A rövid távú mortalitás mellett a szeptikus betegek számos rövid és hosszú távú szövődménytől szenvednek, és az akut eseményt követő öt évig fokozott halálozási kockázatnak vannak kitéve. Az elmúlt 3 évtizedben több mint 100 II. és III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek különböző új farmakológiai szerek és terápiás beavatkozások tesztelésével a szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegek kimenetelének javítása érdekében; ezek a vizsgálatok nem mutattak javulást a betegek kimenetelében. Kétségbeesetten szükség van a szepszis új terápiás megközelítésére; Figyelembe véve a szepszis globális terheit, ezeknek a beavatkozásoknak hatékonynak, olcsónak, biztonságosnak és könnyen elérhetőnek kell lenniük.

Kísérleti adatok nagy tömege igazolta, hogy mind a kortikoszteroidok, mind az intravénás C-vitamin csökkenti az ƘB nukleáris faktor (NFƘB) aktiválódását, csökkentve a gyulladást elősegítő mediátorok felszabadulását, csökkenti a szepszisre jellemző endothel sérülést, ezáltal csökkenti az endothel permeabilitását és javítja a makrokeringést, fokozza az endogén katekolaminok felszabadulását és fokozza a vazopresszor válaszkészségét. Állatmodellekben ezek a hatások a szervi sérülések csökkenését és a túlélés növekedését eredményezték. A kortikoszteroidokat számos klinikai vizsgálatban értékelték, ezeknek a vizsgálatoknak a metaanalízise némileg ellentmondó eredményeket mutatott. Az alacsony dózisú stressz kortikoszteroidok biztonságosnak bizonyultak, és nem növelik a klinikailag jelentős szövődmények kockázatát. Míg a kortikoszteroidok csökkentik a vazopresszor-függőséget, a túlélésre gyakorolt ​​hatás kevésbé egyértelmű.

Számos tanulmány vizsgálta az intravénás C-vitamin alkalmazását kritikus állapotú betegeknél. Nathens és munkatársai 595 sebészeti intenzív osztályos beteget (91%-ban traumás betegek) randomizáltak, hogy intravénás C-vitamint és E-vitamint kapjanak legfeljebb 28 napig. A vitaminkombináció szignifikánsan csökkentette a többszörös szervi elégtelenség előfordulási gyakoriságát (p=0,04). csökkenő mortalitás és intenzív osztályos tartózkodási idő tendenciája. A vitaminkombinációnál nem észleltek káros hatásokat. Fowler és munkatársai kísérleti vizsgálatot végeztek 24 súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegen. Ebben a vizsgálatban a betegeket placebóra (n=8), alacsony dózisú intravénás C-vitaminra (50 mg/kg) (n=8) vagy nagy dózisú C-vitaminra (200 mg/kg) randomizálták. A C-vitamin gyengítette a gyulladásos választ, mivel a vitamin mindkét dózisa mentes volt minden mellékhatástól. Bár a szekvenciális szepszishez kapcsolódó szervi elégtelenség pontszáma (SOFA) mindkét kezelési karon jelentősen csökkent, a vizsgálat nem volt elegendő a kimenetel előnyeinek meghatározásához. Zabet és munkatársai egy randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) végeztek, amelyben az intravénás C-vitamin szerepét értékelték 100 mg/ttkg/nap (körülbelül 7 g/nap) dózisban 28, szeptikus sokkban szenvedő sebészeti intenzív osztályos betegen. Ebben a vizsgálatban a noradrenalin átlagos dózisa és a noradrenalin adagolásának időtartama szignifikánsan alacsonyabb volt az aszkorbinsavban, mint a placebo csoportban. A 28 napos mortalitás szignifikánsan alacsonyabb volt az aszkorbinsav csoportban, mint a placebo csoportban (14% vs. 64%, p = 0,009). A C-vitamin infúzióval kapcsolatos mellékhatásokról nem számoltak be. Tanaka és munkatársai 37 súlyos égési sérülésben szenvedő beteget randomizáltak nagyon nagy dózisú C-vitaminra (körülbelül 110 g/nap) vagy placebóra. Azoknál a betegeknél, akik C-vitamint kaptak, kevesebb folyadékot kellett újraéleszteni, és csökkent a tartózkodási idő és a mortalitás. Nem észleltek káros hatásokat a nagyon magas C-vitamin-dózisoknál. Számos tanulmányban a C-vitamint napi 100 g-ot meghaladó dózisban adagolták adjuváns terápiaként rákos betegeknél, észrevehető mellékhatások nélkül. Úgy tűnik, hogy a C-vitamin 25 millimol (mM) feletti koncentrációban mérgező a normál emberi sejtekre (nem a rákos sejtekre). A 6 g/nap dózis körülbelül 240 mikromol (uM) egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményez, ami körülbelül 100-szor kisebb, mint a sejttoxicitás okozásához szükséges dózis. A C-vitamin betegtájékoztatója nem sorolja fel a gyógyszer ellenjavallatát vagy káros hatásait, és azt írja, hogy „6 grammot adtak be a toxicitás bizonyítéka nélkül”. Az egyetlen jelentett korlátozás a nagy dózisú intravénás C-vitamin alkalmazására az ismert glükóz-6-foszfát-hiányban (G6PD) szenvedő betegeknél, akiknél hemolízisről számoltak be. Fontos felismerni, hogy a szepszisben szenvedő betegeknél előre láthatóan nagyon alacsony a szérum C-vitamin szintje, amely csak intravénás C-vitaminnal korrigálható napi 3 g-nál nagyobb dózisban. A C-vitamin alacsony vagy nem észlelhető szintje valószínűleg a molekula anyagcsere-fogyasztásából, valamint a megnövekedett veseveszteségből adódik. Ezen túlmenően, más emlősöktől eltérően, a főemlősök és a tengerimalacok nem képesek a C-vitamin szintetizálására az L-gulono-_-lakton-oxidáz (GLO) gén mutációi miatt, amely a C-vitamin bioszintézis utolsó lépésének katalizálásáért felelős enzimet kódolja. Szinte minden fajnál, kivéve az embert és a tengerimalacot, a C-vitamin termelése fokozódik a stressz során, és a mellékvese választja ki; ezeknél a fajoknál a C-vitamin leginkább stressz "hormonnak" tekinthető. A C-vitamin nélkülözhetetlen kofaktor a kortikoszteroidok és katekolaminok mellékvese általi termeléséhez. Kimutatták, hogy a C-vitamin visszafordítja a mellékvese-szuppressziót, amelyet az etomidát indukciós dózisai okoznak az érzéstelenítés során.

Az aszkorbát egyetlen elektront adományoz az összes redox reakciójában, létrehozva az aszkorbát gyököt. Ez a radikális önmagán kívül mással nem nagyon reagál. Két aszkorbát gyök diszmutációja aszkorbát és dehidroaszkorbát molekulát képez. A dehidroaszkorbát laktongyűrűjének hidrolízise visszafordíthatatlanul 2,3-diketo-1-gulonsavvá alakítja, amely azután oxaláttá alakul. Az oxalát általában a vesén keresztül választódik ki, és a szérumszint a vesekárosodás következtében megemelkedik. Azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik mega dózisú C-vitamint kapnak, a szérum oxaláttal való túltelítettsége szöveti lerakódást és kristályosodást okozhat a vesében. A glioxilát, a közbenső anyagcsere mellékterméke, a glioxilát-aminotranszferáz enzim hatására vagy oxaláttá redukálódik, vagy szén-dioxiddá (CO2) oxidálódik; A tiamin-pirofoszfát egy koenzim, amely ehhez a reakcióhoz szükséges. A tiaminhiány fokozza a glioxilát oxaláttá történő átalakulását, ami hiperoxalózishoz vezet. Donnino és munkatársai bebizonyították, hogy a tiaminhiány gyakori (32%) szepszisben szenvedő betegeknél, és ezeknél a betegeknél a tiamin-kezelés csökkenti a mortalitást. A tanulmány post-hoc elemzésében ezek a szerzők kimutatták, hogy a tiamin csökkentette az akut vesekárosodás kockázatát és a vesepótló kezelés szükségességét minden kezelt betegnél.

Korábban azt javasolták, hogy "...a terápiás előrelépés legjobb reménye [a szepszisben] a széles bázisú célzáson múlik, amelyben egyszerre több összetevőt céloznak meg." Az ilyen kombinált „kemoterápia”, amely több biológiai utat céloz meg, a standard megközelítés a rosszindulatú betegségek kezelésében. Míg a C-vitamin, a hidrokortizon és a tiamin előnyei önmagában valószínűleg korlátozottak, a kutatók úgy vélik, hogy ezek a gyógyszerek szinergikusan hatnak, hogy csökkentsék a szepszisben szenvedő betegek szervi elégtelenségének és halálának kockázatát. Ez a hipotézis alátámasztja a korábbi kutatásokat, és újabban Barabutis és munkatársai elegáns kísérleteit. Validált pulmonalis endothel egyrétegű modell segítségével ezek a szerzők kimutatták, hogy a hidrokortizon a C-vitaminnal együtt megvédte a vaszkuláris endotéliumot az endotoxin okozta károsodástól, míg önmagában egyik szernek sem volt ilyen hatása. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a C-vitamin visszafordítja a glükokortikoid receptor (GR) oxidációját, ami a szepszis valószínű megnyilvánulása. A GR oxidációja korlátozza a GR kötődését mind a ligandumhoz, mind a DNS-re reagáló egységekhez, ami csökkenti a glükokortikoidok aktivitását. Ezenkívül a glükokortikoidok fokozzák a nátrium-C-vitamin transzporter-2 (SVCT-2) expresszióját, amely a C-vitamin intracelluláris szállításához nélkülözhetetlen transzportfehérje.

A kutatók ezért azt javasolják, hogy egy C-vitamint, kortikoszteroidokat és tiamint tartalmazó "metabolikus újraélesztési protokoll" korlátozza a szervi elégtelenség kialakulását és csökkentse a súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegek halálozását. Ezt a posztulátumot Marik és munkatársai előzetes megállapításai támasztják alá. Egy retrospektív, előtte-utána klinikai vizsgálatban ezek a szerzők összehasonlították az intravénás C-vitaminnal, hidrokortizonnal és tiaminnal 7 hónapon át intravénás C-vitaminnal, hidrokortizonnal és tiaminnal kezelt, egymást követő szeptikus betegek kimenetelét és klinikai lefolyását (kezelési csoport) a megelőző időszakban kezelt kontrollcsoporttal összehasonlítva. 7 hónap. Az elsődleges eredmény a kórházi túlélés volt. Az elsődleges eredmény kiigazítására hajlampontszámot generáltak. Mind a kezelési, mind a kontrollcsoportban 47 beteg volt, és nem volt szignifikáns különbség a két csoport kiindulási jellemzői között. A kórházi mortalitás 8,5% (47-ből 4) volt a kezelt csoportban, szemben a kontrollcsoport 40,4%-ával (47-ből 19) (p < 0,001). A C-vitamin protokollal kezelt betegek mortalitási valószínűsége 0,13 (95%-os CI 0,04-0,48, p=0,002). A SOFA pontszám a kezelt csoport összes olyan betegénél csökkent, akiknél nem alakult ki progresszív szervi elégtelenség. A vazopresszorokat a kezelési csoportban lévő összes betegről leválasztották, átlagosan 18,3 ± 9,8 órával a C-vitamin-kezelés megkezdése után. A vazopresszor használatának átlagos időtartama 54,9 ± 28,4 óra volt a kontrollcsoportban (p<0,001). Ennek a tanulmánynak az eredményei elegendő információt szolgáltatnak egy megfelelő teljesítményű, pragmatikus randomizált, kontrollált vizsgálat megtervezéséhez.