Metabolická resuscitace pomocí kyseliny askorbové, thiaminu a glukokortikoidů při sepsi. (ORANGES)

Celosvětová zátěž sepsí je značná s odhadem 15 až 19 milionů případů ročně; naprostá většina těchto případů se vyskytuje v zemích s nízkými příjmy. S včasnější diagnózou a zlepšením podpůrné péče klesla 28denní úmrtnost na sepsi v zemích s vysokými příjmy na přibližně 25 %, avšak úmrtnost na septický šok zůstává až 45 %. Navíc úmrtnost na sepsi a septický šok v zemích s nízkými příjmy dosahuje až 60 %. Kromě krátkodobé úmrtnosti trpí septičtí pacienti četnými krátkodobými i dlouhodobými komplikacemi a jsou vystaveni zvýšenému riziku úmrtí po dobu až pěti let po akutní příhodě. Během posledních 3 desetiletí bylo provedeno více než 100 klinických studií fáze II a fáze III, které testovaly různá nová farmakologická činidla a terapeutické intervence ve snaze zlepšit výsledky u pacientů se sepsí a septickým šokem; všechny tyto studie neprokázaly zlepšení výsledků pacientů. Zoufale jsou zapotřebí nové terapeutické přístupy k sepsi; s ohledem na globální zátěž sepsí by tyto intervence měly být účinné, levné, bezpečné a snadno dostupné.

Velké množství experimentálních dat prokázalo, že jak kortikosteroidy, tak intravenózní vitamin C snižují aktivaci nukleárního faktoru ƘB (NFƘB), čímž zmírňují uvolňování prozánětlivých mediátorů, snižují endoteliální poškození charakteristické pro sepsi, čímž snižují permeabilitu endotelu a zlepšují makrocirkulační tok, zvyšují uvolňování endogenních katecholaminů a zvýšení citlivosti vazopresorů. Na zvířecích modelech tyto účinky vedly ke snížení poškození orgánů a zvýšení přežití. Kortikosteroidy byly hodnoceny v několika klinických studiích, přičemž metaanalýza těchto studií ukázala poněkud protichůdné výsledky. Nízkodávkové stresové kortikosteroidy se ukázaly jako bezpečné bez zvýšeného rizika klinicky závažných komplikací. Zatímco kortikosteroidy snižují závislost na vasopresorech, účinek na přežití je méně jasný.

Několik studií zkoumalo použití intravenózního vitaminu C u kriticky nemocných pacientů. Nathens et al randomizovali 595 chirurgických pacientů na JIP (91 % pacientů s traumatem) k intravenóznímu podávání vitaminu C a vitaminu E po dobu až 28 dnů. Kombinace vitaminů byla spojena s významným snížením incidence mnohočetného orgánového selhání (p=0,04). s tendencí ke snížení mortality a délky pobytu na JIP. U kombinace vitamínů nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. Fowler et al provedli pilotní studii u 24 pacientů s těžkou sepsí a septickým šokem. V této studii byli pacienti randomizováni k placebu (n=8), nízké dávce intravenózního vitaminu C (50 mg/kg) (n=8) nebo vysoké dávce vitaminu C (200 mg/kg). Vitamin C zmírnil zánětlivou reakci, přičemž obě dávky vitaminu neměly žádné vedlejší účinky. Přestože skóre selhání orgánů souvisejících se sekvenční sepsí (SOFA) významně pokleslo v obou léčebných ramenech, studie neměla dostatečné možnosti pro stanovení jakéhokoli přínosu z výsledku. Zabet a kolegové provedli randomizovanou kontrolovanou studii (RCT), ve které hodnotili roli intravenózního vitaminu C v dávce 100 mg/kg/den (asi 7g/den) u 28 chirurgických pacientů na JIP se septickým šokem. V této studii byla průměrná dávka norepinefrinu a doba podávání norepinefrinu významně nižší ve skupině s kyselinou askorbovou než ve skupině s placebem. 28denní mortalita byla významně nižší ve skupině s kyselinou askorbovou než ve skupině s placebem (14 % vs. 64 %, p = 0,009). Nebyly hlášeny žádné vedlejší účinky související s infuzí vitaminu C. Tanaka et al randomizovali 37 pacientů s těžkým poleptáním na velmi vysokou dávku vitaminu C (asi 110 g/den) nebo placebo. Pacienti, kteří dostávali vitamín C, vyžadovali méně tekutinové resuscitace s trendem ke zkrácení délky pobytu a úmrtnosti. U velmi vysokých dávek vitaminu C nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. Několik studií podávalo vitamin C v dávkách přesahujících 100 g/den jako adjuvantní terapii u pacientů s rakovinou bez zjevných vedlejších účinků. Vitamín C se zdá být toxický pro normální lidské buňky (ne rakovinné buňky) v koncentraci vyšší než 25 milimolů (mM). Dávkou 6 g/den se dosáhne sérové ​​koncentrace v ustáleném stavu asi 240 mikromolů (uM), což je asi 100krát méně než dávka potřebná k vyvolání buněčné toxicity. V příbalovém letáku vitaminu C nejsou uvedeny žádné kontraindikace ani nežádoucí účinky léku a uvádí se až „6 gramů bylo podáno bez známek toxicity“. Jediné hlášené omezení použití vysokých dávek intravenózního vitaminu C je u pacientů se známým deficitem glukózo-6-fosfátu (G6PD), u kterých byla hlášena hemolýza. Je důležité si uvědomit, že pacienti se sepsí mají předvídatelně velmi nízké hladiny vitaminu C v séru, které lze upravit pouze intravenózním podáváním vitaminu C v dávce vyšší než 3 g denně. Nízké nebo nedetekovatelné hladiny vitaminu C pravděpodobně vyplývají z metabolické spotřeby molekuly a také ze zvýšených ztrát ledvinami. Kromě toho, na rozdíl od všech ostatních savců, primáti a morčata nejsou schopni syntetizovat vitamín C, je to způsobeno mutacemi v genu L-gulono-_-laktonoxidázy (GLO), který kóduje enzym zodpovědný za katalýzu posledního kroku biosyntézy vitamínu C. Téměř u všech druhů, kromě lidí a morčat, se produkce vitaminu C zvyšuje při stresu a je vylučován nadledvinami; u těchto druhů je vitamin C nejlépe považován za stresový „hormon“. Vitamin C je nezbytným kofaktorem pro produkci kortikosteroidů a katecholaminů nadledvinami. Bylo prokázáno, že vitamín C zvrátit adrenální supresi způsobenou indukčními dávkami etomidátu během anestezie.

Askorbát daruje jeden elektron ve všech svých redoxních reakcích, čímž vzniká askorbátový radikál. Tento radikál není příliš reaktivní s ničím jiným než se sebou samým. Dismutace dvou askorbátových radikálů tvoří molekulu askorbátu a dehydroaskorbátu. Hydrolýza laktonového kruhu dehydroaskorbátu jej nevratně přemění na kyselinu 2,3-diketo-1-gulonovou, která se následně přemění na oxalát. Oxalát je normálně vylučován ledvinami a sérové ​​hladiny se budou zvyšovat s poruchou funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří dostávají megadávky vitaminu C, může přesycení séra oxalátem vést k ukládání tkání a krystalizaci v ledvinách. Glyoxylát, vedlejší produkt intermediárního metabolismu, je buď redukován na oxalát nebo oxidován na oxid uhličitý (CO2) enzymem glyoxylátaminotransferázou; thiaminpyrofosfát je koenzym potřebný pro tuto reakci. Nedostatek thiaminu zvyšuje přeměnu glyoxylátu na oxalát, což vede k hyperoxalóze. Donnino a kolegové prokázali, že nedostatek thiaminu je běžný (32 %) u pacientů se sepsí a že léčba thiaminem u těchto pacientů snižuje mortalitu. V post-hoc analýze této studie tito autoři prokázali, že thiamin snižuje riziko akutního poškození ledvin a nutnost renální substituční terapie u všech léčených pacientů.

Již dříve bylo navrženo, že „...nejlepší naděje na terapeutický pokrok [v sepsi] bude záviset na širokém zacílení, při kterém je zacíleno více složek současně.“ Taková kombinovaná "chemoterapie" zaměřená na více biologických cest je standardním přístupem v léčbě maligního onemocnění. Zatímco přínosy samotného vitaminu C, hydrokortizonu a thiaminu jsou pravděpodobně omezené, vědci se domnívají, že tyto léky působí synergicky a snižují riziko selhání orgánů a úmrtí u pacientů se sepsí. Tato hypotéza je podpořena předchozím výzkumem a nedávno souborem elegantních experimentů provedených Barabutisem et al. Na validovaném modelu plicní endoteliální monovrstvy tito autoři prokázali, že hydrokortison spolu s vitamínem C chránil vaskulární endotel před poškozením endotoxinem, zatímco žádné činidlo samotné tento účinek nemělo. Předchozí výzkumy prokázaly, že vitamín C ruší oxidaci glukokortikoidního receptoru (GR), což je pravděpodobný projev sepse. Oxidace GR omezuje vazbu GR na jednotky reagující na ligand i DNA, což snižuje aktivitu glukokortikoidů. Kromě toho glukokortikoidy zvyšují expresi sodíkového transportéru vitaminu C-2 (SVCT-2), což je nezbytný transportní protein nezbytný pro intracelulární transport vitaminu C.

Vyšetřovatelé proto navrhují, že „protokol metabolické resuscitace“ zahrnující vitamin C, kortikosteroidy a thiamin omezí rozvoj orgánového selhání a sníží úmrtnost u pacientů s těžkou sepsí a septickým šokem. Tento postulát podporují předběžná zjištění Maříka et al. V retrospektivní klinické studii před-po tito autoři porovnávali výsledek a klinický průběh po sobě jdoucích septických pacientů léčených intravenózním vitamínem C, hydrokortisonem a thiaminem během 7měsíčního období (léčebná skupina) ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou během předchozího období. 7 měsíců. Primárním výsledkem bylo přežití v nemocnici. Pro úpravu primárního výsledku bylo vytvořeno skóre sklonu. V léčebné i kontrolní skupině bylo 47 pacientů bez signifikantních rozdílů ve výchozích charakteristikách mezi těmito dvěma skupinami. Nemocniční mortalita byla 8,5 % (4 ze 47) v léčené skupině ve srovnání s 40,4 % (19 ze 47) v kontrolní skupině (p < 0,001). Pravděpodobnost úmrtnosti upravená podle sklonu u pacientů léčených protokolem vitaminu C byla 0,13 (95% CI 0,04-0,48, p=0,002). Skóre SOFA se snížilo u všech pacientů v léčebné skupině, aniž by se u nich rozvinulo progresivní orgánové selhání. Vazopresory byly vysazeny u všech pacientů v léčebné skupině, průměrně 18,3 ± 9,8 hodin po zahájení léčby protokolem vitaminu C. Průměrná doba užívání vazopresorů byla 54,9 ± 28,4 hodin v kontrolní skupině (p<0,001). Výsledky této studie poskytují dostatek informací pro návrh adekvátně motivované, pragmatické randomizované kontrolované studie.