Ressuscitação metabólica usando ácido ascórbico, tiamina e glicocorticóides na sepse. (ORANGES)

A carga global de sepse é substancial, com uma estimativa de 15 a 19 milhões de casos por ano; a grande maioria desses casos ocorre em países de baixa renda. Com diagnóstico mais oportuno e melhora nos cuidados de suporte, a mortalidade em 28 dias por sepse em países de alta renda caiu para cerca de 25%, no entanto, a mortalidade por choque séptico permanece tão alta quanto 45%. Além disso, a mortalidade por sepse e choque séptico em países de baixa renda chega a 60%. Além da mortalidade a curto prazo, os pacientes sépticos sofrem de inúmeras complicações a curto e longo prazo e correm um risco aumentado de morte por até cinco anos após o evento agudo. Nas últimas 3 décadas, mais de 100 ensaios clínicos de fase II e III foram realizados testando vários novos agentes farmacológicos e intervenções terapêuticas na tentativa de melhorar o resultado de pacientes com sepse e choque séptico; todos esses estudos falharam em mostrar uma melhora nos resultados dos pacientes. Novas abordagens terapêuticas para a sepse são desesperadamente necessárias; considerando a carga global da sepse, essas intervenções devem ser eficazes, baratas, seguras e prontamente disponíveis.

Um grande corpo de dados experimentais demonstrou que tanto os corticosteróides quanto a vitamina C intravenosa reduzem a ativação do fator nuclear ƘB (NFƘB) atenuando a liberação de mediadores pró-inflamatórios, reduzem a lesão endotelial característica da sepse, reduzindo assim a permeabilidade endotelial e melhorando o fluxo macrocirculatório, aumentam a liberação de catecolaminas endógenas e aumentar a capacidade de resposta vasopressora. Em modelos animais, esses efeitos resultaram em redução da lesão de órgãos e aumento da sobrevida. Os corticosteróides foram avaliados em vários ensaios clínicos, com meta-análise desses ensaios demonstrando resultados um tanto conflitantes. Os corticosteróides de estresse em baixas doses provaram ser seguros, sem aumento do risco de complicações clinicamente importantes. Embora os corticosteroides diminuam a dependência de vasopressores, o efeito sobre a sobrevida é menos claro.

Vários estudos investigaram o uso de vitamina C intravenosa em pacientes críticos. Nathens et al randomizaram 595 pacientes de UTI cirúrgica (91% pacientes com trauma) para receber vitamina C e vitamina E intravenosa por até 28 dias. A combinação de vitaminas foi associada a uma redução significativa na incidência de falência de múltiplos órgãos e sistemas (p=0,04) com tendência à redução da mortalidade e do tempo de permanência na UTI. Nenhum efeito adverso foi observado com a combinação de vitaminas. Fowler et al realizaram um estudo piloto em 24 pacientes com sepse grave e choque séptico. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber placebo (n=8), vitamina C intravenosa em dose baixa (50 mg/kg) (n=8) ou vitamina C em dose alta (200 mg/kg). A vitamina C atenuou a resposta inflamatória com ambas as doses da vitamina sendo desprovidas de quaisquer efeitos colaterais. Embora o Sequential Sepsis Related Organ Failure Score (SOFA) tenha caído significativamente em ambos os braços de tratamento, o estudo foi insuficiente para determinar qualquer benefício de resultado. Zabet e colegas realizaram um estudo randomizado controlado (RCT) no qual avaliaram o papel da vitamina C intravenosa em uma dose de 100 mg/kg/dia (cerca de 7g/dia) em 28 pacientes de UTI cirúrgica com choque séptico. Neste estudo, a dose média de norepinefrina e a duração da administração de norepinefrina foram significativamente menores no grupo ácido ascórbico do que no grupo placebo. A mortalidade em 28 dias foi significativamente menor no grupo ácido ascórbico do que no grupo placebo (14% vs. 64%, p = 0,009). Nenhum efeito colateral relacionado à infusão de vitamina C foi relatado. Tanaka et al randomizaram 37 pacientes com queimaduras graves para doses muito altas de vitamina C (cerca de 110g/dia) ou placebo. Os pacientes que receberam vitamina C necessitaram de menos fluidoterapia com tendência a redução do tempo de internação e mortalidade. Nenhum efeito adverso foi observado com as doses muito altas de vitamina C. Vários estudos administraram vitamina C em doses superiores a 100g/dia como terapia adjuvante em pacientes com câncer sem efeitos colaterais perceptíveis. A vitamina C parece ser tóxica para células humanas normais (não células cancerígenas) em uma concentração superior a 25 milimoles (mM). Uma dose de 6 g/dia atingirá uma concentração sérica no estado estacionário de cerca de 240 micromoles (uM), que é cerca de 100 vezes menor que a dose necessária para causar toxicidade celular. A bula da vitamina C não lista contra-indicações ou efeitos adversos da droga e afirma que até "6 gramas foram administrados sem evidência de toxicidade". A única restrição relatada ao uso de altas doses de vitamina C intravenosa é em pacientes com deficiência conhecida de glicose-6-fosfato (G6PD) nos quais hemólise foi relatada. É importante reconhecer que os pacientes com sepse previsivelmente têm níveis séricos de vitamina C muito baixos, que só podem ser corrigidos com vitamina C intravenosa em uma dose superior a 3g por dia. Os níveis baixos ou indetectáveis ​​de vitamina C provavelmente resultam do consumo metabólico da molécula, bem como do aumento das perdas renais. Além disso, ao contrário de todos os outros mamíferos, primatas e porquinhos-da-índia são incapazes de sintetizar vitamina C devido a mutações no gene L-gulono-_-lactona oxidase (GLO) que codifica a enzima responsável por catalisar a última etapa da biossíntese da vitamina C. Em quase todas as espécies, exceto humanos e porquinhos-da-índia, a produção de vitamina C aumenta durante o estresse e é secretada pela glândula adrenal; nessas espécies, a vitamina C é melhor considerada um "hormônio" do estresse. A vitamina C é um cofator essencial para a produção de corticosteróides e catecolaminas pela glândula adrenal. Foi demonstrado que a vitamina C reverte a supressão adrenal causada por doses de indução de etomidato durante a anestesia.

O ascorbato doa um único elétron em todas as suas reações redox, gerando o radical ascorbato. Este radical não é muito reativo com nada além de si mesmo. A dismutação de dois radicais ascorbato forma uma molécula de ascorbato e dehidroascorbato. A hidrólise do anel lactona do desidroascorbato converte-o irreversivelmente em ácido 2,3-diceto-1-gulônico, que é então convertido em oxalato. O oxalato é normalmente excretado pelos rins e os níveis séricos aumentam com a insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal recebendo megadoses de vitamina C, a supersaturação do soro com oxalato pode resultar em deposição tecidual, bem como cristalização no rim. O glioxilato, um subproduto do metabolismo intermediário, é reduzido a oxalato ou oxidado a dióxido de carbono (CO2) pela enzima glioxilato aminotransferase; o pirofosfato de tiamina é uma coenzima necessária para esta reação. A deficiência de tiamina aumenta a conversão de glioxilato em oxalato, resultando em hiperoxalose. Donnino e colegas demonstraram que a deficiência de tiamina é comum (32%) em pacientes com sepse e que o tratamento com tiamina nesses pacientes reduz a mortalidade. Em uma análise post-hoc deste estudo, esses autores demonstraram que a tiamina diminuiu o risco de lesão renal aguda e a necessidade de terapia renal substitutiva em todos os pacientes tratados.

Anteriormente, foi sugerido que "...a melhor esperança para avanços terapêuticos [na sepse] dependerá do direcionamento de base ampla, no qual vários componentes são direcionados ao mesmo tempo". Essa combinação de "quimioterapia" visando múltiplas vias biológicas é a abordagem padrão no tratamento de doenças malignas. Embora os benefícios da vitamina C, hidrocortisona e tiamina isoladamente sejam provavelmente limitados, os pesquisadores acreditam que esses medicamentos atuam sinergicamente para reduzir o risco de falência de órgãos e morte em pacientes com sepse. Esta hipótese é apoiada por pesquisas anteriores e, mais recentemente, por um conjunto de elegantes experimentos realizados por Barabutis et al. Usando um modelo validado de monocamada endotelial pulmonar, esses autores demonstraram que a hidrocortisona junto com a vitamina C protegeu o endotélio vascular de dano por endotoxina, enquanto nenhum agente sozinho teve esse efeito. Pesquisas anteriores demonstraram que a vitamina C reverte a oxidação do receptor de glicocorticóide (GR), uma provável manifestação de sepse. A oxidação do GR limita a ligação do GR tanto ao ligante quanto às unidades responsivas ao DNA, diminuindo a atividade dos glicocorticóides. Além disso, os glicocorticoides aumentam a expressão do transportador de sódio e vitamina C-2 (SVCT-2), que é uma proteína de transporte essencial necessária para que a vitamina C seja transportada intracelularmente.

Os investigadores, portanto, propõem que um "protocolo de ressuscitação metabólica", incluindo vitamina C, corticosteróides e tiamina, limitará o desenvolvimento de falência de órgãos e reduzirá a mortalidade em pacientes com sepse grave e choque séptico. Este postulado é apoiado pelos achados preliminares de Marik et al. Em um estudo clínico retrospectivo antes-depois, esses autores compararam o resultado e o curso clínico de pacientes sépticos consecutivos tratados com vitamina C intravenosa, hidrocortisona e tiamina durante um período de 7 meses (grupo de tratamento) em comparação com um grupo controle tratado durante o período anterior 7 meses. O desfecho primário foi a sobrevida hospitalar. Um escore de propensão foi gerado para ajustar o desfecho primário. Havia 47 pacientes em ambos os grupos de tratamento e controle sem diferenças significativas nas características basais entre os dois grupos. A mortalidade hospitalar foi de 8,5% (4 de 47) no grupo de tratamento em comparação com 40,4% (19 de 47) no grupo de controle (p <0,001). A probabilidade ajustada de propensão de mortalidade nos pacientes tratados com o protocolo de vitamina C foi de 0,13 (95% CI 0,04-0,48, p=0,002). O escore SOFA diminuiu em todos os pacientes no grupo de tratamento, sem que nenhum desenvolvesse falência progressiva de órgãos. Os vasopressores foram retirados de todos os pacientes do grupo de tratamento, uma média de 18,3 ± 9,8 horas após o início do tratamento com protocolo de vitamina C. O tempo médio de uso do vasopressor foi de 54,9 ± 28,4 horas no grupo controle (p<0,001). Os resultados deste estudo fornecem informações suficientes para o desenho de um estudo controlado randomizado pragmático e com potência adequada.