在脓毒症中使用抗坏血酸、硫胺素和糖皮质激素进行代谢复苏。 (ORANGES)

败血症的全球负担很重，估计每年有 15 至 1900 万例病例；其中绝大多数发生在低收入国家。 随着更及时的诊断和支持治疗的改进，高收入国家脓毒症的 28 天死亡率已降至约 25%，然而，脓毒性休克的死亡率仍高达 45%。 此外，据报道低收入国家败血症和败血性休克的死亡率高达 60%。 除了短期死亡率外，脓毒症患者还会遭受许多短期和长期并发症，并且在急性事件发生后长达五年内死亡风险增加。 在过去的 3 年里，已经进行了 100 多项 II 期和 III 期临床试验，以测试各种新型药物和治疗干预，以试图改善脓毒症和感染性休克患者的预后；所有这些研究都未能显示出患者预后的改善。 迫切需要新的败血症治疗方法；考虑到脓毒症的全球负担，这些干预措施应该有效、廉价、安全且易于获得。

大量实验数据表明，皮质类固醇和静脉注射维生素 C 均可减少核因子 ƘB (NFƘB) 的激活，从而减弱促炎介质的释放，减少败血症的内皮损伤特征，从而降低内皮通透性并改善大循环血流，增强释放内源性儿茶酚胺并增强血管升压反应性。 在动物模型中，这些作用导致器官损伤减少和存活率增加。 皮质类固醇已在几项临床试验中进行了评估，这些试验的荟萃分析表明有些相互矛盾的结果。 低剂量应激皮质类固醇已被证明是安全的，不会增加临床重要并发症的风险。 虽然皮质类固醇减少血管升压药的依赖性，但对生存的影响尚不清楚。

几项研究调查了重症患者静脉注射维生素 C 的情况。 Nathens 等人随机分配了 595 名外科 ICU 患者（91% 的创伤患者）接受长达 28 天的静脉注射维生素 C 和维生素 E。维生素组合可显着降低多系统器官衰竭的发生率 (p=0.04)有降低死亡率和 ICU 停留时间的趋势。 维生素组合没有发现不良反应。 Fowler 等人对 24 名患有严重脓毒症和感染性休克的患者进行了初步研究。 在这项研究中，患者被随机分配接受安慰剂 (n=8)、低剂量静脉注射维生素 C (50 mg/kg) (n=8) 或高剂量维生素 C (200mg/kg)。 维生素 C 减弱了炎症反应，两种剂量的维生素都没有任何副作用。 尽管两个治疗组的序贯性败血症相关器官衰竭评分 (SOFA) 均显着下降，但该研究不足以确定任何结果获益。 Zabet 及其同事进行了一项随机对照试验 (RCT)，在该试验中，他们评估了 28 名感染性休克外科 ICU 患者以 100 mg/kg/天（约 7g/天）的剂量静脉注射维生素 C 的作用。 在这项研究中，抗坏血酸组的去甲肾上腺素平均剂量和去甲肾上腺素给药持续时间明显低于安慰剂组。 抗坏血酸组的 28 天死亡率显着低于安慰剂组（14% 对 64%，p = 0.009）。 没有报告与维生素 C 输注相关的副作用。 Tanaka 等人将 37 名严重烧伤患者随机分配至高剂量维生素 C（约 110 克/天）或安慰剂组。 接受维生素 C 治疗的患者需要较少的液体复苏，并有缩短住院时间和降低死亡率的趋势。 服用非常高剂量的维生素 C 没有发现任何不良反应。几项研究已将超过 100 克/天的维生素 C 作为癌症患者的辅助治疗，没有明显的副作用。 浓度超过 25 毫摩尔 (mM) 的维生素 C 似乎对正常人体细胞（而非癌细胞）有毒。 6 克/天的剂量将达到约 240 微摩尔 (uM) 的稳态血清浓度，这比引起细胞毒性所需的剂量低约 100 倍。 维生素 C 的包装说明书没有列出该药物的禁忌症或不良反应，并指出“已服用 6 克，但没有毒性证据”。 唯一被报道限制使用高剂量静脉注射维生素 C 的是已知患有葡萄糖-6-磷酸缺乏症 (G6PD) 且有溶血报道的患者。 重要的是要认识到，脓毒症患者的血清维生素 C 水平可以预见地非常低，只能通过每天超过 3 克剂量的静脉注射维生素 C 来纠正。 维生素 C 水平低或检测不到可能是由于分子的代谢消耗以及肾脏损失增加所致。 此外，与所有其他哺乳动物不同，灵长类动物和豚鼠无法合成维生素 C 是由于 L-gulono-_-内酯氧化酶 (GLO) 基因发生突变，该基因编码负责催化维生素 C 生物合成最后一步的酶。 在几乎所有物种中，除了人类和豚鼠，维生素 C 的产量会在压力下增加，并由肾上腺分泌；在这些物种中，维生素 C 最好被认为是一种应激“激素”。 维生素 C 是肾上腺产生皮质类固醇和儿茶酚胺的重要辅助因子。 维生素 C 已被证明可以逆转麻醉期间依托咪酯诱导剂量引起的肾上腺抑制。

抗坏血酸在其所有氧化还原反应中提供一个电子，产生抗坏血酸自由基。 这个激进分子除了它自己之外，对任何东西都没有太大的反应。 两个抗坏血酸根的歧化分别形成抗坏血酸和脱氢抗坏血酸的分子。 脱氢抗坏血酸的内酯环水解不可逆地将其转化为 2,3-二酮-1-古洛糖酸，然后再转化为草酸盐。 草酸盐通常由肾脏排泄，血清水平会随着肾功能损害而升高。 在接受大剂量维生素 C 的肾功能不全患者中，血清中草酸盐的过饱和可能会导致肾脏组织沉积和结晶。 乙醛酸是中间代谢的副产物，被乙醛酸氨基转移酶还原为草酸盐或氧化为二氧化碳 (CO2)；焦磷酸硫胺素是该反应所需的辅酶。 硫胺素缺乏会增加乙醛酸向草酸的转化，导致高草酸血症。 Donnino 及其同事已经证明硫胺素缺乏在脓毒症患者中很常见 (32%)，并且在这些患者中使用硫胺素治疗可降低死亡率。 在这项研究的事后分析中，这些作者证明硫胺素降低了急性肾损伤的风险和所有接受治疗的患者对肾脏替代治疗的需求。

之前有人提出“……[脓毒症]治疗进展的最大希望将取决于广泛的基础靶向，其中同时靶向多个成分。” 这种针对多种生物途径的联合“化疗”是治疗恶性疾病的标准方法。 虽然单独使用维生素 C、氢化可的松和硫胺素的益处可能有限，但研究人员认为，这些药物协同作用可降低脓毒症患者器官衰竭和死亡的风险。 这一假设得到了先前研究和最近由 Barabutis 等人进行的一组优雅实验的支持。 这些作者使用经过验证的肺内皮单层模型证明，氢化可的松与维生素 C 一起保护血管内皮免受内毒素的损害，而单独使用两种药物均没有这种效果。 先前的研究表明，维生素 C 可以逆转糖皮质激素受体 (GR) 的氧化，而后者可能是败血症的表现。 GR 的氧化限制了 GR 与配体和 DNA 反应单元的结合，降低了糖皮质激素的活性。 此外，糖皮质激素增加钠维生素 C 转运蛋白 2 (SVCT-2) 的表达，SVCT-2 是维生素 C 在细胞内转运所必需的必需转运蛋白。

因此，研究人员提出，包括维生素 C、皮质类固醇和硫胺素在内的“代谢复苏方案”将限制器官衰竭的发展并降低严重败血症和败血性休克患者的死亡率。 Marik 等人的初步调查结果支持了这一假设。 在一项回顾性前后临床研究中，这些作者比较了 7 个月期间接受静脉注射维生素 C、氢化可的松和硫胺素治疗的连续脓毒症患者（治疗组）与之前接受治疗的对照组的结果和临床病程7个月。 主要结果是医院生存率。 生成倾向评分以调整主要结果。 治疗组和对照组均有 47 名患者，两组的基线特征无显着差异。 治疗组的住院死亡率为 8.5%（47 人中的 4 人），而对照组为 40.4%（47 人中的 19 人）（p < 0.001）。 接受维生素 C 方案治疗的患者的倾向调整后死亡率为 0.13（95% CI 0.04-0.48， p=0.002）。 治疗组所有患者的 SOFA 评分均下降，没有发生进行性器官衰竭。 治疗组的所有患者均停用升压药，平均停用维生素 C 方案治疗后的 18.3 ± 9.8 小时。 对照组使用升压药的平均持续时间为 54.9 ± 28.4 小时 (p<0.001)。 本研究的结果为设计具有足够功效的实用随机对照试验提供了足够的信息。