敗血症におけるアスコルビン酸、チアミン、およびグルココルチコイドを使用した代謝蘇生。 (ORANGES)

敗血症の世界的な負担は相当なものであり、年間推定 1,500 万から 1,900 万のケースがあります。これらのケースの大部分は低所得国で発生しています。 よりタイムリーな診断と支持療法の改善により、高所得国における敗血症による 28 日死亡率は約 25% に低下しましたが、敗血症性ショックによる死亡率は 45% のままです。 さらに、低所得国における敗血症および敗血症性ショックによる死亡率は 60% にも達すると報告されています。 短期間の死亡率に加えて、敗血症患者は多数の短期的および長期的な合併症に苦しみ、急性イベント後最大 5 年間死亡のリスクが高くなります。 過去 30 年間、100 を超える第 II 相および第 III 相臨床試験が実施され、敗血症および敗血症性ショックの患者の転帰を改善するために、さまざまな新規薬理学的薬剤および治療的介入をテストしてきました。これらの研究はすべて、患者の転帰の改善を示していません。 敗血症に対する新しい治療法が切望されています。敗血症の世界的な負担を考慮すると、これらの介入は効果的で、安価で、安全で、すぐに利用できるものでなければなりません。

大量の実験データは、コルチコステロイドと静脈内ビタミン C の両方が、炎症誘発性メディエーターの放出を弱める核因子 ƘB (NFƘB) の活性化を減らし、敗血症に特徴的な内皮損傷を減らし、それによって内皮透過性を減らし、大循環の流れを改善することを実証しています。内因性カテコールアミンの放出を促進し、昇圧剤の反応性を高めます。 動物モデルでは、これらの効果により、臓器損傷が減少し、生存率が向上しました。 コルチコステロイドは、いくつかの臨床試験で評価されており、これらの試験のメタ分析では、いくぶん相反する結果が示されています。 低用量ストレスコルチコステロイドは安全であり、臨床的に重要な合併症のリスクが増加しないことが証明されています. コルチコステロイドは昇圧剤の依存性を低下させますが、生存への影響はあまり明確ではありません。

いくつかの研究では、重症患者における静脈内ビタミン C の使用が調査されています。 Nathens らは、595 人の手術 ICU 患者 (91% が外傷患者) を無作為に割り付け、ビタミン C とビタミン E を最大 28 日間静脈内投与しました。ビタミンの組み合わせは、多臓器不全の発生率の有意な減少と関連していました (p=0.04)。死亡率と ICU 滞在期間が減少する傾向があります。 ビタミンの組み合わせによる悪影響は見られませんでした。 Fowler らは、重度の敗血症と敗血症性ショックを患う 24 人の患者でパイロット研究を行いました。 この研究では、患者はプラセボ (n=8)、低用量の静脈内ビタミン C (50 mg/kg) (n=8)、または高用量のビタミン C (200 mg/kg) に無作為に割り付けられました。 ビタミンCは炎症反応を軽減し、ビタミンの両方の用量で副作用がありませんでした. 連続敗血症関連臓器不全スコア (SOFA) は両方の治療群で大幅に低下しましたが、この研究は結果の利点を判断するには不十分でした。 Zabet らは無作為化比較試験 (RCT) を実施し、敗血症性ショックの手術 ICU 患者 28 人を対象に、100 mg/kg/日 (約 7 g/日) のビタミン C の静脈内投与の役割を評価しました。 この研究では、ノルエピネフリンの平均投与量とノルエピネフリン投与期間は、プラセボ群よりもアスコルビン酸で有意に低かった. 28 日死亡率は、プラセボ群よりアスコルビン酸群の方が有意に低かった (14% 対 64%、p = 0.009)。 ビタミン C 注入に関連する副作用は報告されていません。 田中らは、重度の火傷を負った 37 人の患者を、非常に高用量のビタミン C (約 110g/日) またはプラセボに無作為に割り付けました。 ビタミンCを投与された患者は、必要な輸液蘇生が少なく、入院期間と死亡率が減少する傾向がありました. 非常に高用量のビタミン C による悪影響は認められませんでした。いくつかの研究では、ビタミン C を 1 日あたり 100g を超える用量で投与し、がん患者の補助療法として目に見える副作用は見られませんでした。 ビタミン C は、25 ミリモル (mM) を超える濃度で正常なヒト細胞 (がん細胞ではない) に対して毒性があるようです。 6g/日の用量は、細胞毒性を引き起こすのに必要な用量の約 100 分の 1 である約 240 マイクロモル (uM) の定常状態の血清濃度を達成します。 ビタミンCの添付文書には、禁忌や副作用は記載されておらず、「毒性の証拠なしに6グラムが投与された」と記載されています. 高用量の静脈内ビタミン C の使用に対する唯一の報告された制限は、溶血が報告されている既知のグルコース-6-リン酸欠乏症 (G6PD) の患者です。 敗血症患者の血清ビタミン C レベルは非常に低く、1 日 3 gm 以上のビタミン C の静脈内投与でしか改善できないことを認識することが重要です。 ビタミンCのレベルが低い、または検出できないのは、分子の代謝消費と腎臓の損失の増加に起因する可能性があります. さらに、他のすべての哺乳動物とは異なり、霊長類とモルモットは、ビタミン C 生合成の最終段階を触媒する酵素をコードする L-グロノ-_-ラクトンオキシダーゼ (GLO) 遺伝子の変異が原因で、ビタミン C を合成できません。 人間とモルモットを除くほとんどすべての種で、ビタミン C の産生はストレス時に増加し、副腎から分泌されます。これらの種では、ビタミン C はストレスの「ホルモン」と考えるのが一番です。 ビタミン C は、副腎によるコルチコステロイドとカテコールアミンの産生に不可欠な補因子です。 ビタミンCは、麻酔中のエトミデートの導入量によって引き起こされる副腎抑制を逆転させることが示されています.

アスコルベートは、すべての酸化還元反応で単一の電子を供与し、アスコルベート ラジカルを生成します。 このラジカルは、それ自体以外にはあまり反応しません。 2 つのアスコルベート ラジカルの不均化により、アスコルベートとデヒドロアスコルベートのそれぞれの分子が形成されます。 デヒドロアスコルビン酸のラクトン環の加水分解は、それを不可逆的に 2,3-ジケト-1-グロン酸に変換し、その後シュウ酸塩に変換します。 シュウ酸は通常、腎臓から排泄され、血清レベルは腎障害で上昇します。 大量のビタミン C を投与されている腎機能障害のある患者では、シュウ酸塩による血清の過飽和により、組織沈着や腎臓での結晶化が生じる可能性があります。 中間代謝の副産物であるグリオキシル酸は、酵素グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼによってシュウ酸に還元されるか、二酸化炭素 (CO2) に酸化されます。チアミンピロリン酸は、この反応に必要な補酵素です。 チアミン欠乏症は、グリオキシル酸からシュウ酸への変換を増加させ、過シュウ酸症を引き起こします。 Donnino と同僚は、チアミン欠乏症は敗血症患者によく見られ (32%)、これらの患者のチアミンによる治療は死亡率を低下させることを実証しました。 この研究の事後分析で、これらの著者は、チアミンがすべての治療患者において急性腎障害のリスクと腎代替療法の必要性を低下させることを示しました。

「... [敗血症における] 治療の進歩に対する最善の希望は、複数の成分が同時に標的とされる広域ターゲティングに依存する」ことが以前に示唆されていました。 複数の生物学的経路を標的とするこのような併用「化学療法」は、悪性疾患の治療における標準的なアプローチです。 ビタミンC、ヒドロコルチゾン、およびチアミン単独の利点は限定的である可能性が高いですが、研究者は、これらの薬物が相乗的に作用して、敗血症患者の臓器不全および死亡のリスクを軽減すると考えています. この仮説は、以前の研究と、最近では Barabutis らによって行われた一連の洗練された実験によって支持されています。 検証済みの肺内皮単層モデルを使用して、これらの著者は、ヒドロコルチゾンとビタミン C が一緒になって血管内皮をエンドトキシンによる損傷から保護することを実証しましたが、薬剤単独ではこの効果はありませんでした。 以前の研究では、ビタミン C が敗血症の可能性が高いグルココルチコイド受容体 (GR) の酸化を逆転させることが実証されています。 GR の酸化は、配位子と DNA 応答単位の両方への GR の結合を制限し、グルココルチコイドの活性を低下させます。 さらに、グルココルチコイドは、ビタミン C が細胞内で輸送されるために必要な必須輸送タンパク質であるナトリウム ビタミン C トランスポーター 2 (SVCT-2) の発現を増加させます。

したがって、研究者らは、ビタミンC、コルチコステロイド、およびチアミンを含む「代謝蘇生プロトコル」が臓器不全の発症を制限し、重度の敗血症および敗血症性ショックの患者の死亡率を低下させることを提案している. この仮説は、Marik らによる予備調査結果によって支持されています。 レトロスペクティブなビフォア アフター臨床研究で、これらの著者は、ビタミン C、ヒドロコルチゾン、およびチアミンの静脈内投与を 7 か月間継続して受けた敗血症患者 (治療グループ) の転帰と臨床経過を、前の期間に治療を受けた対照グループと比較しました。 7ヶ月。 主要転帰は病院での生存でした。 一次結果を調整するために、傾向スコアが生成されました。 治療群と対照群の両方に 47 人の患者がおり、2 つの群間でベースライン特性に有意差はありませんでした。 院内死亡率は、対照群の 40.4% (47 人中 19 人) と比較して、治療群では 8.5% (47 人中 4 人) でした (p < 0.001)。 ビタミン C プロトコルで治療された患者の死亡率を調整したオッズは 0.13 (95% CI 0.04-0.48、 p=0.002)。 SOFA スコアは、治療群のすべての患者で減少し、進行性臓器不全を発症した患者はいませんでした。 ビタミンCプロトコルによる治療開始後、平均18.3±9.8時間で、治療群のすべての患者から昇圧剤が離脱されました。 昇圧剤の平均使用時間は、対照群で 54.9 ± 28.4 時間でした (p<0.001)。 この研究の結果は、十分に検出力があり実用的なランダム化比較試験を設計するための十分な情報を提供します。