Метаболическая реанимация с использованием аскорбиновой кислоты, тиамина и глюкокортикоидов при сепсисе. (ORANGES)

Глобальное бремя сепсиса является значительным: по оценкам, от 15 до 19 миллионов случаев в год; подавляющее большинство этих случаев происходит в странах с низким доходом. Благодаря более своевременной диагностике и улучшению поддерживающей терапии 28-дневная смертность от сепсиса в странах с высоким уровнем доходов снизилась примерно до 25%, однако смертность от септического шока остается на уровне 45%. Кроме того, сообщается, что смертность от сепсиса и септического шока в странах с низким уровнем доходов достигает 60%. В дополнение к краткосрочной смертности пациенты с сепсисом страдают от многочисленных краткосрочных и долгосрочных осложнений и подвергаются повышенному риску смерти в течение пяти лет после острого события. За последние 3 десятилетия было проведено более 100 клинических испытаний фазы II и фазы III для тестирования различных новых фармакологических агентов и терапевтических вмешательств в попытке улучшить результаты лечения пациентов с сепсисом и септическим шоком; все эти исследования не показали улучшения результатов лечения пациентов. Крайне необходимы новые терапевтические подходы к сепсису; учитывая глобальное бремя сепсиса, эти вмешательства должны быть эффективными, дешевыми, безопасными и легкодоступными.

Большое количество экспериментальных данных продемонстрировало, что как кортикостероиды, так и внутривенное введение витамина С снижают активацию ядерного фактора ƘB (NFƘB), ослабляя высвобождение провоспалительных медиаторов, уменьшают повреждение эндотелия, характерное для сепсиса, тем самым снижая проницаемость эндотелия и улучшая макроциркуляторный кровоток, увеличивают высвобождение эндогенных катехоламинов и усиление вазопрессорной реактивности. В моделях на животных эти эффекты привели к уменьшению повреждения органов и увеличению выживаемости. Кортикостероиды оценивались в нескольких клинических испытаниях, при этом метаанализ этих испытаний продемонстрировал несколько противоречивые результаты. Доказано, что низкие дозы стрессовых кортикостероидов безопасны и не повышают риск клинически значимых осложнений. Хотя кортикостероиды снижают зависимость от вазопрессоров, их влияние на выживаемость менее очевидно.

В нескольких исследованиях изучалось использование внутривенного введения витамина С у пациентов в критическом состоянии. Nathens и соавт. рандомизировали 595 хирургических пациентов отделения интенсивной терапии (91% пациентов с травмами) для внутривенного введения витамина С и витамина Е на срок до 28 дней. Комбинация витаминов ассоциировалась со значительным снижением частоты полиорганной недостаточности (p = 0,04). с тенденцией к снижению смертности и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии. Побочных эффектов при применении комбинации витаминов отмечено не было. Fowler и соавт. провели пилотное исследование у 24 пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. В этом исследовании пациенты были рандомизированы для получения плацебо (n=8), низких доз витамина С внутривенно (50 мг/кг) (n=8) или высоких доз витамина С (200 мг/кг). Витамин С ослаблял воспалительную реакцию, при этом обе дозы витамина были лишены каких-либо побочных эффектов. Несмотря на то, что показатель последовательной органной недостаточности, связанной с сепсисом (SOFA), значительно снизился в обеих группах лечения, исследование не имело достаточной мощности, чтобы определить какие-либо положительные исходы. Забет и его коллеги провели рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), в котором они оценили роль внутривенного введения витамина С в дозе 100 мг/кг/день (около 7 г/день) у 28 хирургических пациентов отделения интенсивной терапии с септическим шоком. В этом исследовании средняя доза норадреналина и продолжительность введения норадреналина были значительно ниже в группе аскорбиновой кислоты, чем в группе плацебо. 28-дневная смертность была значительно ниже в группе аскорбиновой кислоты, чем в группе плацебо (14% против 64%, p = 0,009). О побочных эффектах, связанных с инфузией витамина С, не сообщалось. Tanaka et al. рандомизировали 37 пациентов с тяжелыми ожогами, получавших очень высокие дозы витамина С (около 110 г/день) или плацебо. Пациенты, получавшие витамин С, нуждались в меньшем количестве реанимационных мероприятий с тенденцией к сокращению продолжительности пребывания в стационаре и смертности. Никаких побочных эффектов не было отмечено при очень высоких дозах витамина С. В нескольких исследованиях витамин С назначался в дозах, превышающих 100 г/день, в качестве адъювантной терапии у больных раком без заметных побочных эффектов. Витамин С, по-видимому, токсичен для нормальных клеток человека (не раковых клеток) при концентрации более 25 миллимолей (мМ). Доза 6 г/день обеспечивает устойчивую концентрацию в сыворотке около 240 мкмоль (мкМ), что примерно в 100 раз меньше дозы, необходимой для клеточной токсичности. На вкладыше к упаковке витамина С не указано никаких противопоказаний или побочных эффектов препарата и указано, что «до 6 граммов было введено без признаков токсичности». Единственным ограничением на использование высоких доз витамина С внутривенно является у пациентов с известным дефицитом глюкозо-6-фосфата (Г6ФД), у которых сообщалось о гемолизе. Важно признать, что пациенты с сепсисом предсказуемо имеют очень низкий уровень витамина С в сыворотке крови, который можно скорректировать только внутривенным введением витамина С в дозе более 3 г в день. Низкий или неопределяемый уровень витамина С, вероятно, является результатом метаболического потребления молекулы, а также повышенными почечными потерями. Кроме того, в отличие от всех других млекопитающих, приматы и морские свинки не могут синтезировать витамин С из-за мутаций в гене L-гулоно-_-лактоноксидазы (GLO), который кодирует фермент, ответственный за катализ последней стадии биосинтеза витамина С. Почти у всех видов, кроме человека и морских свинок, производство витамина С увеличивается во время стресса и секретируется надпочечниками; у этих видов витамин С лучше всего считается «гормоном стресса». Витамин С является важным кофактором для производства кортикостероидов и катехоламинов надпочечниками. Было показано, что витамин С устраняет угнетение надпочечников, вызванное индукционными дозами этомидата во время анестезии.

Аскорбат отдает один электрон во всех своих окислительно-восстановительных реакциях, образуя радикал аскорбата. Этот радикал не очень реактивен ни с чем, кроме самого себя. Дисмутация двух радикалов аскорбата образует молекулы аскорбата и дегидроаскорбата. Гидролиз лактонового кольца дегидроаскорбата необратимо превращает его в 2,3-дикето-1-гулоновую кислоту, которая затем превращается в оксалат. Оксалаты в норме выводятся почками, и их уровень в сыворотке повышается при почечной недостаточности. У пациентов с почечной недостаточностью, получающих большие дозы витамина С, перенасыщение сыворотки оксалатами может привести к отложению в тканях, а также к кристаллизации в почках. Глиоксилат, побочный продукт промежуточного метаболизма, либо восстанавливается до оксалата, либо окисляется до двуокиси углерода (CO2) ферментом глиоксилатаминотрансферазой; тиаминпирофосфат является коферментом, необходимым для этой реакции. Дефицит тиамина увеличивает превращение глиоксилата в оксалат, что приводит к гипероксалозу. Доннино и его коллеги продемонстрировали, что дефицит тиамина распространен (32%) у пациентов с сепсисом и что лечение тиамином у этих пациентов снижает смертность. В ретроспективном анализе этого исследования эти авторы продемонстрировали, что тиамин снижает риск острого повреждения почек и потребность в заместительной почечной терапии у всех пролеченных пациентов.

Ранее предполагалось, что «... лучшая надежда на терапевтические успехи [при сепсисе] будет зависеть от широкого нацеливания, при котором одновременно воздействуют на несколько компонентов». Такая комбинированная «химиотерапия», воздействующая на несколько биологических путей, является стандартным подходом к лечению злокачественных заболеваний. Хотя польза витамина С, гидрокортизона и тиамина в отдельности, вероятно, ограничена, исследователи полагают, что эти препараты действуют синергетически, снижая риск отказа органов и смерти у пациентов с сепсисом. Эта гипотеза подтверждается предыдущими исследованиями, а совсем недавно — серией элегантных экспериментов, проведенных Barabutis et al. Используя подтвержденную модель монослоя легочного эндотелия, эти авторы продемонстрировали, что гидрокортизон вместе с витамином С защищает эндотелий сосудов от повреждения эндотоксином, в то время как ни один из агентов по отдельности не оказывает такого эффекта. Предыдущие исследования показали, что витамин С обращает окисление глюкокортикоидного рецептора (ГР), что является вероятным проявлением сепсиса. Окисление GR ограничивает связывание GR как с лигандом, так и с ДНК-чувствительными единицами, снижая активность глюкокортикоидов. Кроме того, глюкокортикоиды увеличивают экспрессию натриевого транспортера витамина С-2 (SVCT-2), который является важным транспортным белком, необходимым для внутриклеточного транспорта витамина С.

Поэтому исследователи предполагают, что «протокол метаболической реанимации», включающий витамин С, кортикостероиды и тиамин, ограничит развитие органной недостаточности и снизит смертность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Этот постулат подтверждается предварительными выводами Marik et al. В ретроспективном клиническом исследовании до и после эти авторы сравнили исход и клиническое течение последовательных септических пациентов, получавших внутривенное введение витамина С, гидрокортизона и тиамина в течение 7-месячного периода (группа лечения), по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение в течение предшествующего периода. 7 месяцев. Первичным исходом была выживаемость в больнице. Оценка склонности была создана для корректировки основного результата. Как в группе лечения, так и в контрольной группе было 47 пациентов без существенных различий в исходных характеристиках между двумя группами. Госпитальная летальность составила 8,5% (4 из 47) в группе лечения по сравнению с 40,4% (19 из 47) в контрольной группе (p < 0,001). Коэффициент смертности, скорректированный по склонности, у пациентов, получавших лечение витамином С, составил 0,13 (95% ДИ 0,04–0,48, р=0,002). Оценка по шкале SOFA снизилась у всех пациентов в группе лечения, при этом ни у одного из них не развилась прогрессирующая органная недостаточность. Вазопрессоры были отменены у всех пациентов в группе лечения, в среднем через 18,3 ± 9,8 часов после начала лечения протоколом витамина С. Средняя продолжительность применения вазопрессоров в контрольной группе составила 54,9 ± 28,4 часа (p<0,001). Результаты этого исследования предоставляют достаточную информацию для разработки достаточно мощного, прагматичного рандомизированного контролируемого исследования.