Metabolinen elvytys käyttämällä askorbiinihappoa, tiamiinia ja glukokortikoideja sepsiksessä. (ORANGES)

Maailmanlaajuinen sepsiksen aiheuttama taakka on huomattava: arviolta 15–19 miljoonaa tapausta vuodessa; Suurin osa näistä tapauksista tapahtuu matalan tulotason maissa. Oikea-aikaisemman diagnoosin ja tukihoidon parantamisen myötä 28 päivän sepsiskuolleisuus korkean tulotason maissa on laskenut noin 25 prosenttiin, mutta kuolleisuus septiseen sokkiin on edelleen jopa 45 prosenttia. Lisäksi kuolleisuuden sepsikseen ja septiseen sokkiin on raportoitu matalan tulotason maissa olevan jopa 60 %. Lyhytaikaisen kuolleisuuden lisäksi septiset potilaat kärsivät lukuisista lyhyt- ja pitkäaikaisista komplikaatioista ja heillä on lisääntynyt kuolemanriski jopa viiden vuoden ajan akuutin tapahtuman jälkeen. Viimeisten 3 vuosikymmenen aikana on suoritettu yli 100 vaiheen II ja faasin III kliinistä tutkimusta, joissa testataan erilaisia ​​uusia farmakologisia aineita ja terapeuttisia interventioita, joilla on yritetty parantaa potilaiden, joilla on sepsis ja septinen shokki, tuloksia; kaikki nämä tutkimukset eivät ole osoittaneet paranemista potilaiden tuloksissa. Uusia terapeuttisia lähestymistapoja sepsikseen tarvitaan kipeästi; Ottaen huomioon sepsiksen maailmanlaajuisen taakan näiden interventioiden tulisi olla tehokkaita, halpoja, turvallisia ja helposti saatavilla.

Suuri joukko kokeellisia tietoja on osoittanut, että sekä kortikosteroidit että suonensisäinen C-vitamiini vähentävät ydintekijän ƘB (NFƘB) aktivaatiota heikentäen tulehdusta edistävien välittäjien vapautumista, vähentävät sepsikselle ominaista endoteelivauriota, mikä vähentää endoteelin läpäisevyyttä ja parantaa makroverenkiertoa, lisää endogeenisten katekoliamiinien vapautuminen ja vasopressorivaste tehostaminen. Eläinmalleissa nämä vaikutukset ovat johtaneet elinvaurioiden vähenemiseen ja lisääntyneeseen eloonjäämiseen. Kortikosteroideja on arvioitu useissa kliinisissä tutkimuksissa, ja näiden tutkimusten meta-analyysi on osoittanut jonkin verran ristiriitaisia ​​tuloksia. Pieniannoksiset stressikortikosteroidit ovat osoittautuneet turvallisiksi ilman kliinisesti merkittävien komplikaatioiden riskiä. Vaikka kortikosteroidit vähentävät vasopressoririippuvuutta, vaikutus eloonjäämiseen on vähemmän selvä.

Useat tutkimukset ovat tutkineet suonensisäisen C-vitamiinin käyttöä kriittisesti sairailla potilailla. Nathens ym. satunnaistivat 595 kirurgista tehohoitopotilasta (91 % traumapotilaista) saamaan suonensisäisesti C-vitamiinia ja E-vitamiinia jopa 28 päivän ajan. Vitamiiniyhdistelmään liittyi merkittävä väheneminen useiden elinten vajaatoiminnan ilmaantuvuudessa (p=0,04) suuntaus vähentää kuolleisuutta ja tehohoitojakson kestoa. Vitamiiniyhdistelmällä ei havaittu haittavaikutuksia. Fowler ym. suorittivat pilottitutkimuksen 24 potilaalla, joilla oli vaikea sepsis ja septinen sokki. Tässä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (n=8), pienen annoksen laskimonsisäistä C-vitamiinia (50 mg/kg) (n=8) tai suuria annoksia C-vitamiinia (200 mg/kg). C-vitamiini heikensi tulehdusvastetta molemmilla vitamiiniannoksilla ilman sivuvaikutuksia. Vaikka peräkkäiseen sepsikseen liittyvän elinten vajaatoiminnan pistemäärä (SOFA) laski merkittävästi molemmissa hoitoryhmissä, tutkimus oli alivoimainen mahdollisten tuloshyötyjen määrittämisessä. Zabet ja kollegat suorittivat satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (RCT), jossa he arvioivat suonensisäisen C-vitamiinin roolia annoksella 100 mg/kg/vrk (noin 7 g/vrk) 28 kirurgisessa tehohoitopotilaassa, joilla oli septinen sokki. Tässä tutkimuksessa norepinefriinin keskimääräinen annos ja norepinefriinin antamisen kesto olivat merkittävästi pienemmät askorbiinihapossa kuin lumeryhmässä. 28 päivän kuolleisuus oli merkittävästi pienempi askorbiinihapolla kuin lumeryhmässä (14 % vs. 64 %, p = 0,009). C-vitamiini-infuusioon liittyviä sivuvaikutuksia ei raportoitu. Tanaka ym. satunnaistivat 37 vakavaa palovammaa sairastavaa potilasta saamaan erittäin suuria annoksia C-vitamiinia (noin 110 g/vrk) tai lumelääkettä. Potilaat, jotka saivat C-vitamiinia, tarvitsivat vähemmän nesteen elvytyshoitoa, ja hoidon kesto ja kuolleisuus vähenivät. Mitään haittavaikutuksia ei havaittu erittäin korkeilla C-vitamiiniannoksilla. Useat tutkimukset ovat antaneet C-vitamiinia yli 100 g/vrk annoksina adjuvanttihoitona syöpäpotilaille ilman havaittavia sivuvaikutuksia. C-vitamiini näyttää olevan myrkyllinen normaaleille ihmissoluille (ei syöpäsoluille) pitoisuutena, joka on yli 25 millimoolia (mM). Annoksella 6 g/vrk saavutetaan vakaan tilan seerumipitoisuus, joka on noin 240 mikromoolia (uM), mikä on noin 100 kertaa pienempi kuin annos, joka tarvitaan aiheuttamaan solutoksisuutta. C-vitamiinin pakkausselosteessa ei luetella lääkkeen vasta-aiheita tai haittavaikutuksia ja todetaan, että jopa "6 grammaa on annettu ilman näyttöä myrkyllisyydestä". Ainoa ilmoitettu rajoitus suuriannoksisen suonensisäisen C-vitamiinin käytölle on potilailla, joilla on tunnettu glukoosi-6-fosfaatin puutos (G6PD), joilla on raportoitu hemolyysiä. On tärkeää tunnustaa, että sepsis-patenteilla on ennustettavasti erittäin alhaiset seerumin C-vitamiinitasot, jotka voidaan korjata vain suonensisäisellä C-vitamiinilla yli 3 g:n vuorokaudessa. Alhaiset tai havaitsemattomat C-vitamiinitasot johtuvat todennäköisesti molekyylin metabolisesta kuluttamisesta sekä lisääntyneistä munuaisten menetyksistä. Lisäksi, toisin kuin kaikki muut nisäkkäät, kädelliset ja marsut eivät pysty syntetisoimaan C-vitamiinia, mikä johtuu mutaatioista L-gulono-_-laktonioksidaasin (GLO) geenissä, joka koodaa entsyymiä, joka on vastuussa C-vitamiinin biosynteesin viimeisen vaiheen katalysoinnista. Lähes kaikissa lajeissa, paitsi ihmisiä ja marsuja, C-vitamiinin tuotanto lisääntyy stressin aikana ja sitä erittää lisämunuainen; näissä lajeissa C-vitamiinia pidetään parhaiten stressihormonina. C-vitamiini on välttämätön lisämunuaisen kortikosteroidien ja katekoliamiinien tuotannossa. C-vitamiinin on osoitettu kääntävän anestesian aikana etomidaattiannosten aiheuttaman lisämunuaisen suppression.

Askorbaatti luovuttaa yhden elektronin kaikissa redox-reaktioissaan, jolloin syntyy askorbaattiradikaali. Tämä radikaali ei reagoi kovinkaan minkään muun kuin itsensä kanssa. Kahden askorbaattiradikaalin dismutaatio muodostaa sekä askorbaatti- että dehydroaskorbaatin molekyylin. Dehydroaskorbaatin laktonirenkaan hydrolyysi muuttaa sen palautumattomasti 2,3-diketo-1-gulonihapoksi, joka muuttuu sitten oksalaatiksi. Oksalaatti erittyy normaalisti munuaisten kautta, ja seerumin pitoisuus nousee munuaisten vajaatoiminnan myötä. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saavat mega-annoksia C-vitamiinia, seerumin ylikyllästyminen oksalaatilla voi johtaa kudosten kertymiseen sekä kiteytymiseen munuaisissa. Glyoksylaatti, väliaineenvaihdunnan sivutuote, joko pelkistyy oksalaattiksi tai hapettuu hiilidioksidiksi (CO2) glyoksylaattiaminotransferaasientsyymin vaikutuksesta; tiamiinipyrofosfaatti on tähän reaktioon tarvittava koentsyymi. Tiamiinin puute lisää glyoksylaatin muuttumista oksalaatiksi, mikä johtaa hyperoksaloosiin. Donnino ja kollegat ovat osoittaneet, että tiamiinin puutos on yleinen (32 %) sepsispotilailla ja että näiden potilaiden tiamiinihoito vähentää kuolleisuutta. Tämän tutkimuksen post-hoc-analyysissä nämä kirjoittajat osoittivat, että tiamiini vähensi akuutin munuaisvaurion riskiä ja munuaiskorvaushoidon tarvetta kaikilla hoidetuilla potilailla.

Aiemmin on ehdotettu, että "...paras toivo terapeuttiselle edistykselle [sepsiksessä] riippuu laajapohjaisesta kohdistamisesta, jossa useat komponentit kohdistetaan samanaikaisesti." Tällainen yhdistelmä "kemoterapia", joka kohdistuu useisiin biologisiin reitteihin, on standardi lähestymistapa pahanlaatuisten sairauksien hoidossa. Vaikka C-vitamiinin, hydrokortisonin ja tiamiinin hyödyt yksinään ovat todennäköisesti rajallisia, tutkijat uskovat, että nämä lääkkeet toimivat synergistisesti vähentäen elinten vajaatoiminnan ja kuoleman riskiä sepsispotilailla. Tätä hypoteesia tukee aikaisempi tutkimus ja viime aikoina Barabutis et al. Käyttämällä validoitua keuhkojen endoteelin yksikerroksista mallia nämä kirjoittajat osoittivat, että hydrokortisoni yhdessä C-vitamiinin kanssa suojasi verisuonten endoteelia endotoksiinin aiheuttamilta vaurioilta, kun taas kummallakaan aineella ei yksin ollut tätä vaikutusta. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että C-vitamiini kääntää glukokortikoidireseptorin (GR) hapettumisen, mikä on todennäköinen sepsiksen ilmentymä. GR:n hapettuminen rajoittaa GR:n sitoutumista sekä ligandiin että DNA:han reagoiviin yksiköihin, mikä vähentää glukokortikoidien aktiivisuutta. Lisäksi glukokortikoidit lisäävät natrium-C-vitamiinin kuljettaja-2:n (SVCT-2) ekspressiota, joka on välttämätön kuljetusproteiini, jota tarvitaan C-vitamiinin kuljettamiseen solunsisäisesti.

Siksi tutkijat ehdottavat, että "aineenvaihdunnan elvytyssuunnitelma", joka sisältää C-vitamiinin, kortikosteroidit ja tiamiinin, rajoittaa elinten vajaatoiminnan kehittymistä ja vähentää kuolleisuutta potilailla, joilla on vaikea sepsis ja septinen sokki. Tätä postulaattia tukevat Marikin et al. Retrospektiivisessä kliinisessä ennen ja jälkeen -tutkimuksessa nämä kirjoittajat vertasivat peräkkäisten septisten potilaiden tuloksia ja kliinistä kulkua, joita hoidettiin suonensisäisellä C-vitamiinilla, hydrokortisonilla ja tiamiinilla 7 kuukauden aikana (hoitoryhmä) verrattuna vertailuryhmään, jota hoidettiin edellisenä vuonna. 7 kuukautta. Ensisijainen tulos oli sairaalassa selviytyminen. Ensisijaisen tuloksen säätämiseksi luotiin taipumuspisteet. Sekä hoito- että kontrolliryhmissä oli 47 potilasta, joilla ei ollut merkittäviä eroja lähtötilanteen ominaisuuksissa näiden kahden ryhmän välillä. Sairaalakuolleisuus oli 8,5 % (4/47) hoitoryhmässä verrattuna 40,4 %:iin (19/47) kontrolliryhmässä (p < 0,001). C-vitamiiniprotokollalla hoidettujen potilaiden taipumuksella korjattu kuolleisuuskerroin oli 0,13 (95 % CI 0,04-0,48, p = 0,002). SOFA-pisteet laskivat kaikilla hoitoryhmän potilailla, eikä kenellekään kehittynyt etenevää elinten vajaatoimintaa. Vasopressorit vieroitettuja pois kaikista hoitoryhmän potilaista, keskimäärin 18,3 ± 9,8 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen C-vitamiiniprotokollalla. Vasopressorin käytön keskimääräinen kesto oli 54,9 ± 28,4 tuntia kontrolliryhmässä (p<0,001). Tämän tutkimuksen tulokset tarjoavat riittävästi tietoa riittävän tehokkaan, käytännöllisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen suunnitteluun.