Reanimación metabólica con ácido ascórbico, tiamina y glucocorticoides en la sepsis. (ORANGES)

La carga global de sepsis es sustancial con un estimado de 15 a 19 millones de casos por año; la gran mayoría de estos casos ocurren en países de bajos ingresos. Con un diagnóstico más oportuno y una mejora en la atención de apoyo, la mortalidad a los 28 días por sepsis en los países de altos ingresos ha disminuido a alrededor del 25 %; sin embargo, la mortalidad por shock séptico sigue siendo tan alta como el 45 %. Además, se informa que la mortalidad por sepsis y shock séptico en países de bajos ingresos llega al 60%. Además de la mortalidad a corto plazo, los pacientes sépticos sufren numerosas complicaciones a corto y largo plazo y tienen un mayor riesgo de muerte hasta cinco años después del evento agudo. Durante las últimas 3 décadas, se han realizado más de 100 ensayos clínicos de fase II y fase III para probar varios agentes farmacológicos nuevos e intervenciones terapéuticas en un intento por mejorar el resultado de los pacientes con sepsis y shock séptico; todos estos estudios no han logrado mostrar una mejora en los resultados de los pacientes. Se requieren desesperadamente nuevos enfoques terapéuticos para la sepsis; considerando la carga global de sepsis, estas intervenciones deben ser efectivas, baratas, seguras y fácilmente disponibles.

Una gran cantidad de datos experimentales ha demostrado que tanto los corticosteroides como la vitamina C intravenosa reducen la activación del factor nuclear ƘB (NFƘB) atenuando la liberación de mediadores proinflamatorios, reducen la lesión endotelial característica de la sepsis, reduciendo así la permeabilidad endotelial y mejorando el flujo macrocirculatorio, aumentan la liberación de catecolaminas endógenas y mejorar la respuesta vasopresora. En modelos animales, estos efectos han dado como resultado una reducción de las lesiones de órganos y un aumento de la supervivencia. Los corticosteroides se evaluaron en varios ensayos clínicos, y el metanálisis de estos ensayos demostró resultados algo contradictorios. Se ha demostrado que las dosis bajas de corticosteroides de estrés son seguras y no aumentan el riesgo de complicaciones clínicamente importantes. Si bien los corticosteroides disminuyen la dependencia de los vasopresores, el efecto sobre la supervivencia es menos claro.

Varios estudios han investigado el uso de vitamina C intravenosa en pacientes críticos. Nathens et al aleatorizaron a 595 pacientes quirúrgicos de la UCI (91 % pacientes con traumatismos) para recibir vitamina C y vitamina E por vía intravenosa durante un máximo de 28 días. La combinación de vitaminas se asoció con una reducción significativa en la incidencia de insuficiencia multiorgánica (p=0,04) con una tendencia a la reducción de la mortalidad y la duración de la estancia en la UCI. No se observaron efectos adversos con la combinación de vitaminas. Fowler et al realizaron un estudio piloto en 24 pacientes con sepsis grave y shock séptico. En este estudio, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (n=8), dosis bajas de vitamina C intravenosa (50 mg/kg) (n=8) o dosis altas de vitamina C (200 mg/kg). La vitamina C atenuó la respuesta inflamatoria con ambas dosis de la vitamina sin efectos secundarios. Aunque la puntuación secuencial de insuficiencia orgánica relacionada con la sepsis (SOFA, por sus siglas en inglés) disminuyó significativamente en ambos brazos de tratamiento, el estudio no tuvo el poder estadístico suficiente para determinar cualquier resultado beneficioso. Zabet y sus colegas realizaron un ensayo controlado aleatorizado (ECA) en el que evaluaron el papel de la vitamina C intravenosa en una dosis de 100 mg/kg/día (alrededor de 7 g/día) en 28 pacientes de la UCI quirúrgica con shock séptico. En este estudio, la dosis media de norepinefrina y la duración de la administración de norepinefrina fueron significativamente menores en el grupo de ácido ascórbico que en el de placebo. La mortalidad a los 28 días fue significativamente menor en el grupo de ácido ascórbico que en el de placebo (14 % frente a 64 %, p = 0,009). No se informaron efectos secundarios relacionados con la infusión de vitamina C. Tanaka et al aleatorizaron a 37 pacientes con quemaduras graves a dosis muy altas de vitamina C (alrededor de 110 g/día) o placebo. Los pacientes que recibieron vitamina C requirieron menos reposición de líquidos con una tendencia hacia una reducción de la duración de la estancia hospitalaria y la mortalidad. No se observaron efectos adversos con las dosis muy altas de vitamina C. Varios estudios han administrado vitamina C en dosis superiores a 100 g/día como terapia adyuvante en pacientes con cáncer sin efectos secundarios perceptibles. La vitamina C parece ser tóxica para las células humanas normales (no para las células cancerosas) en una concentración superior a 25 milimoles (mM). Una dosis de 6 g/día alcanzará una concentración sérica en estado estacionario de aproximadamente 240 micromoles (uM), que es aproximadamente 100 veces menor que la dosis requerida para causar toxicidad celular. El prospecto de la vitamina C no enumera contraindicaciones ni efectos adversos del medicamento y establece que se han administrado hasta "6 gramos sin evidencia de toxicidad". La única restricción informada para el uso de dosis altas de vitamina C por vía intravenosa es en pacientes con deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato (G6PD) en quienes se ha informado hemólisis. Es importante reconocer que los pacientes con sepsis previsiblemente tienen niveles séricos de vitamina C muy bajos, que solo pueden corregirse con vitamina C intravenosa en una dosis de más de 3 g por día. Los niveles bajos o indetectables de vitamina C probablemente se deban al consumo metabólico de la molécula, así como al aumento de las pérdidas renales. Además, a diferencia de todos los demás mamíferos, los primates y los conejillos de Indias no pueden sintetizar vitamina C debido a mutaciones en el gen L-gulono-_-lactona oxidasa (GLO) que codifica la enzima responsable de catalizar el último paso de la biosíntesis de vitamina C. En casi todas las especies, excepto en humanos y cobayos, la producción de vitamina C aumenta durante el estrés y es secretada por la glándula suprarrenal; en estas especies, la vitamina C se considera mejor como una "hormona" del estrés. La vitamina C es un cofactor esencial para la producción de corticosteroides y catecolaminas por parte de la glándula suprarrenal. Se ha demostrado que la vitamina C revierte la supresión suprarrenal causada por las dosis de inducción de etomidato durante la anestesia.

El ascorbato dona un solo electrón en todas sus reacciones redox, generando el radical ascorbato. Este radical no es muy reactivo con nada más que consigo mismo. La dismutación de dos radicales de ascorbato forma una molécula de ascorbato y dehidroascorbato. La hidrólisis del anillo de lactona del deshidroascorbato lo convierte irreversiblemente en ácido 2,3-diceto-1-gulónico que luego se convierte en oxalato. El oxalato normalmente se excreta por vía renal y los niveles séricos aumentarán con la insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal que reciben megadosis de vitamina C, la sobresaturación del suero con oxalato puede resultar en depósito tisular y cristalización en el riñón. El glioxilato, un subproducto del metabolismo intermediario, se reduce a oxalato o se oxida a dióxido de carbono (CO2) por la enzima glioxilato aminotransferasa; el pirofosfato de tiamina es una coenzima necesaria para esta reacción. La deficiencia de tiamina aumenta la conversión de glioxilato en oxalato, lo que produce hiperoxalosis. Donnino y colegas han demostrado que la deficiencia de tiamina es común (32%) en pacientes con sepsis y que el tratamiento con tiamina en estos pacientes reduce la mortalidad. En un análisis post-hoc de este estudio, estos autores demostraron que la tiamina disminuyó el riesgo de lesión renal aguda y la necesidad de terapia de reemplazo renal en todos los pacientes tratados.

Anteriormente se sugirió que "... la mejor esperanza para los avances terapéuticos [en la sepsis] dependerá de una orientación de base amplia, en la que se aborden múltiples componentes al mismo tiempo". Tal combinación de "quimioterapia" dirigida a múltiples vías biológicas es el enfoque estándar en el tratamiento de enfermedades malignas. Si bien es probable que los beneficios de la vitamina C, la hidrocortisona y la tiamina por sí solos sean limitados, los investigadores creen que estos medicamentos actúan de forma sinérgica para reducir el riesgo de insuficiencia orgánica y muerte en pacientes con sepsis. Esta hipótesis está respaldada por investigaciones previas y, más recientemente, por un conjunto de elegantes experimentos realizados por Barabutis et al. Utilizando un modelo de monocapa endotelial pulmonar validado, estos autores demostraron que la hidrocortisona junto con la vitamina C protegían el endotelio vascular del daño causado por la endotoxina, mientras que ninguno de los agentes por sí solo tenía este efecto. Investigaciones anteriores han demostrado que la vitamina C revierte la oxidación del receptor de glucocorticoides (GR), una manifestación probable de sepsis. La oxidación del GR limita la unión del GR tanto al ligando como a las unidades sensibles al ADN, lo que reduce la actividad de los glucocorticoides. Además, los glucocorticoides aumentan la expresión del transportador 2 de vitamina C de sodio (SVCT-2), que es una proteína de transporte esencial necesaria para que la vitamina C sea transportada intracelularmente.

Por lo tanto, los investigadores proponen que un "protocolo de reanimación metabólica" que incluya vitamina C, corticosteroides y tiamina limitará el desarrollo de insuficiencia orgánica y reducirá la mortalidad en pacientes con sepsis grave y shock séptico. Este postulado está respaldado por los hallazgos preliminares de Marik et al. En un estudio clínico retrospectivo de antes y después, estos autores compararon el resultado y el curso clínico de pacientes sépticos consecutivos tratados con vitamina C, hidrocortisona y tiamina por vía intravenosa durante un período de 7 meses (grupo de tratamiento) en comparación con un grupo de control tratado durante el período anterior. 7 meses. El resultado primario fue la supervivencia hospitalaria. Se generó una puntuación de propensión para ajustar el resultado primario. Hubo 47 pacientes en los grupos de tratamiento y control sin diferencias significativas en las características iniciales entre los dos grupos. La mortalidad hospitalaria fue del 8,5% (4 de 47) en el grupo de tratamiento frente al 40,4% (19 de 47) en el grupo control (p < 0,001). La probabilidad de mortalidad ajustada por propensión en los pacientes tratados con el protocolo de vitamina C fue de 0,13 (IC 95% 0,04-0,48, p=0,002). La puntuación SOFA disminuyó en todos los pacientes del grupo de tratamiento y ninguno desarrolló insuficiencia orgánica progresiva. Se retiraron los vasopresores a todos los pacientes del grupo de tratamiento, una media de 18,3 ± 9,8 horas después de iniciar el tratamiento con el protocolo de vitamina C. La duración media del uso de vasopresores fue de 54,9 ± 28,4 horas en el grupo control (p<0,001). Los resultados de este estudio proporcionan información suficiente para el diseño de un ensayo controlado aleatorizado, pragmático y con potencia adecuada.