Metabolische Wiederbelebung mit Ascorbinsäure, Thiamin und Glukokortikoiden bei Sepsis. (ORANGES)

Die weltweite Belastung durch Sepsis ist mit geschätzten 15 bis 19 Millionen Fällen pro Jahr erheblich; Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle tritt in Ländern mit niedrigem Einkommen auf. Mit rechtzeitiger Diagnose und verbesserter unterstützender Behandlung ist die 28-Tage-Sterblichkeit durch Sepsis in Ländern mit hohem Einkommen auf etwa 25 % zurückgegangen, jedoch bleibt die Sterblichkeit durch septischen Schock bei 45 %. Darüber hinaus wird berichtet, dass die Mortalität aufgrund von Sepsis und septischem Schock in Ländern mit niedrigem Einkommen bis zu 60 % beträgt. Zusätzlich zur kurzfristigen Sterblichkeit leiden septische Patienten an zahlreichen Kurz- und Langzeitkomplikationen und haben bis zu fünf Jahre nach dem akuten Ereignis ein erhöhtes Sterberisiko. In den letzten 3 Jahrzehnten wurden über 100 klinische Phase-II- und Phase-III-Studien durchgeführt, in denen verschiedene neue pharmakologische Wirkstoffe und therapeutische Interventionen getestet wurden, um das Ergebnis von Patienten mit Sepsis und septischem Schock zu verbessern; Alle diese Studien konnten keine Verbesserung der Behandlungsergebnisse nachweisen. Neue therapeutische Ansätze für Sepsis sind dringend erforderlich; In Anbetracht der globalen Belastung durch Sepsis sollten diese Interventionen wirksam, billig, sicher und leicht verfügbar sein.

Zahlreiche experimentelle Daten haben gezeigt, dass sowohl Kortikosteroide als auch intravenöses Vitamin C die Aktivierung des Nuklearfaktors ƘB (NFƘB) verringern, wodurch die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren abgeschwächt wird, die für Sepsis charakteristische Endothelschädigung verringert wird, wodurch die Endothelpermeabilität verringert und der Makrozirkulationsfluss verbessert wird die Freisetzung von endogenen Katecholaminen und verbessern die Vasopressor-Reaktionsfähigkeit. In Tiermodellen haben diese Wirkungen zu einer verringerten Organschädigung und einer erhöhten Überlebensrate geführt. Kortikosteroide wurden in mehreren klinischen Studien untersucht, wobei die Metaanalyse dieser Studien etwas widersprüchliche Ergebnisse zeigte. Niedrig dosierte Stresskortikosteroide haben sich als sicher ohne erhöhtes Risiko klinisch bedeutsamer Komplikationen erwiesen. Während Kortikosteroide die Abhängigkeit von Vasopressoren verringern, ist die Wirkung auf das Überleben weniger klar.

Mehrere Studien haben die Anwendung von intravenösem Vitamin C bei kritisch kranken Patienten untersucht. Nathens et al. randomisierten 595 chirurgischen Intensivpatienten (91 % Traumapatienten) eine intravenöse Gabe von Vitamin C und Vitamin E für bis zu 28 Tage. mit einem Trend zu reduzierter Sterblichkeit und Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation. Bei der Vitaminkombination wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. Fowler et al. führten eine Pilotstudie an 24 Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock durch. In dieser Studie wurden die Patienten randomisiert Placebo (n=8), niedrig dosiertem intravenösem Vitamin C (50 mg/kg) (n=8) oder hoch dosiertem Vitamin C (200 mg/kg) zugeteilt. Vitamin C dämpfte die Entzündungsreaktion, wobei beide Dosen des Vitamins frei von Nebenwirkungen waren. Obwohl der Sequential Sepsis Related Organ Failure Score (SOFA) in beiden Behandlungsarmen signifikant abfiel, war die Studie zu schwach, um einen Ergebnisnutzen zu bestimmen. Zabet und Kollegen führten eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) durch, in der sie die Rolle von intravenösem Vitamin C in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag (etwa 7 g/Tag) bei 28 chirurgischen Intensivpatienten mit septischem Schock untersuchten. In dieser Studie waren die mittlere Dosis von Norepinephrin und die Dauer der Norepinephrin-Verabreichung in der Ascorbinsäure-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe. Die 28-Tage-Sterblichkeit war in der Ascorbinsäure-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (14 % vs. 64 %, p = 0,009). Es wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Vitamin-C-Infusion berichtet. Tanaka et al randomisierten 37 Patienten mit schweren Verbrennungen zu sehr hoch dosiertem Vitamin C (ca. 110 g/Tag) oder Placebo. Patienten, die Vitamin C erhielten, benötigten weniger Flüssigkeitsreanimation mit einem Trend zu kürzerer Aufenthaltsdauer und Mortalität. Bei den sehr hohen Dosierungen von Vitamin C wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. Mehrere Studien haben Vitamin C in Dosen von mehr als 100 g/Tag als adjuvante Therapie bei Krebspatienten ohne erkennbare Nebenwirkungen verabreicht. Vitamin C scheint für normale menschliche Zellen (nicht Krebszellen) bei einer Konzentration von mehr als 25 Millimol (mM) toxisch zu sein. Mit einer Dosis von 6 g/Tag wird eine Steady-State-Serumkonzentration von etwa 240 Mikromol (uM) erreicht, was etwa 100-mal geringer ist als die Dosis, die erforderlich ist, um Zelltoxizität zu verursachen. Die Packungsbeilage für Vitamin C listet keine Kontraindikationen oder Nebenwirkungen des Medikaments auf und besagt, dass bis zu „6 Gramm ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht wurden“. Die einzige berichtete Einschränkung der Anwendung von hochdosiertem intravenösem Vitamin C besteht bei Patienten mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Mangel (G6PD), bei denen über Hämolyse berichtet wurde. Es ist wichtig zu erkennen, dass Patienten mit Sepsis vorhersehbar sehr niedrige Serum-Vitamin-C-Spiegel haben, die nur mit intravenösem Vitamin C in einer Dosis von mehr als 3 g pro Tag korrigiert werden können. Die niedrigen oder nicht nachweisbaren Vitamin-C-Spiegel resultieren wahrscheinlich aus dem metabolischen Verbrauch des Moleküls sowie aus erhöhten renalen Verlusten. Darüber hinaus können Primaten und Meerschweinchen im Gegensatz zu allen anderen Säugetieren kein Vitamin C synthetisieren, was auf Mutationen im L-Gulono-_-Lactonoxidase (GLO)-Gen zurückzuführen ist, das für das Enzym kodiert, das für die Katalyse des letzten Schritts der Vitamin C-Biosynthese verantwortlich ist. Bei fast allen Arten außer Menschen und Meerschweinchen steigt die Vitamin-C-Produktion bei Stress an und wird von der Nebenniere ausgeschüttet; Bei diesen Arten wird Vitamin C am besten als Stresshormon angesehen. Vitamin C ist ein essentieller Cofaktor für die Produktion von Kortikosteroiden und Katecholaminen durch die Nebenniere. Es wurde gezeigt, dass Vitamin C die durch Induktionsdosen von Etomidat während der Anästhesie verursachte Nebennierensuppression aufhebt.

Ascorbat gibt bei all seinen Redoxreaktionen ein einzelnes Elektron ab, wodurch das Ascorbatradikal entsteht. Dieses Radikal ist mit nichts außer sich selbst sehr reaktiv. Die Dismutation zweier Ascorbat-Reste bildet jeweils ein Molekül aus Ascorbat und Dehydroascorbat. Die Hydrolyse des Lactonrings von Dehydroascorbat wandelt es irreversibel in 2,3-Diketo-1-gulonsäure um, die dann in Oxalat umgewandelt wird. Oxalat wird normalerweise über die Nieren ausgeschieden und die Serumspiegel steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Megadosis Vitamin C erhalten, kann eine Übersättigung des Serums mit Oxalat zu Gewebeablagerung sowie Kristallisation in der Niere führen. Glyoxylat, ein Nebenprodukt des Zwischenstoffwechsels, wird durch das Enzym Glyoxylat-Aminotransferase entweder zu Oxalat reduziert oder zu Kohlendioxid (CO2) oxidiert; Thiaminpyrophosphat ist ein Co-Enzym, das für diese Reaktion erforderlich ist. Thiaminmangel erhöht die Umwandlung von Glyoxylat zu Oxalat, was zu Hyperoxalose führt. Donnino und Kollegen haben gezeigt, dass ein Thiaminmangel bei Patienten mit Sepsis häufig vorkommt (32 %) und dass die Behandlung mit Thiamin bei diesen Patienten die Sterblichkeit verringert. In einer Post-hoc-Analyse dieser Studie zeigten diese Autoren, dass Thiamin das Risiko einer akuten Nierenschädigung und die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie bei allen behandelten Patienten senkte.

Es wurde zuvor angedeutet, dass "... die beste Hoffnung auf therapeutische Fortschritte [bei Sepsis] von einer breit angelegten Ausrichtung abhängt, bei der mehrere Komponenten gleichzeitig angegriffen werden." Eine solche kombinierte "Chemotherapie", die auf mehrere biologische Wege abzielt, ist der Standardansatz bei der Behandlung von bösartigen Erkrankungen. Während die Vorteile von Vitamin C, Hydrocortison und Thiamin allein wahrscheinlich begrenzt sind, glauben die Forscher, dass diese Medikamente synergistisch wirken, um das Risiko von Organversagen und Tod bei Patienten mit Sepsis zu verringern. Diese Hypothese wird durch frühere Forschungen und in jüngerer Zeit durch eine Reihe eleganter Experimente gestützt, die von Barabutis et al. durchgeführt wurden. Unter Verwendung eines validierten pulmonalen Endothel-Monolayer-Modells zeigten diese Autoren, dass Hydrocortison zusammen mit Vitamin C das vaskuläre Endothel vor Schäden durch Endotoxin schützte, während keines der Mittel allein diese Wirkung hatte. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass Vitamin C die Oxidation des Glukokortikoidrezeptors (GR) umkehrt, eine wahrscheinliche Manifestation einer Sepsis. Die Oxidation des GR begrenzt die Bindung des GR sowohl an auf Liganden als auch auf DNA ansprechende Einheiten, wodurch die Aktivität von Glucocorticoiden verringert wird. Darüber hinaus erhöhen Glukokortikoide die Expression des Natrium-Vitamin-C-Transporters-2 (SVCT-2), der ein essentielles Transportprotein ist, das für den intrazellulären Transport von Vitamin C erforderlich ist.

Die Forscher schlagen daher vor, dass ein "metabolisches Wiederbelebungsprotokoll" mit Vitamin C, Kortikosteroiden und Thiamin die Entwicklung von Organversagen begrenzen und die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock reduzieren wird. Dieses Postulat wird durch die vorläufigen Ergebnisse von Marik et al. In einer retrospektiven klinischen Vorher-Nachher-Studie verglichen diese Autoren das Ergebnis und den klinischen Verlauf konsekutiver septischer Patienten, die über einen Zeitraum von 7 Monaten mit intravenösem Vitamin C, Hydrocortison und Thiamin behandelt wurden (Behandlungsgruppe) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die während der vorangegangenen behandelt wurde 7 Monate. Der primäre Endpunkt war das Überleben im Krankenhaus. Ein Propensity-Score wurde generiert, um das primäre Ergebnis anzupassen. Sowohl in der Behandlungs- als auch in der Kontrollgruppe befanden sich 47 Patienten ohne signifikante Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen den beiden Gruppen. Die Krankenhaussterblichkeit betrug 8,5 % (4 von 47) in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu 40,4 % (19 von 47) in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Die neigungsbereinigte Sterblichkeitsrate bei den mit dem Vitamin-C-Protokoll behandelten Patienten betrug 0,13 (95 % KI 0,04-0,48, p=0,002). Der SOFA-Score nahm bei allen Patienten in der Behandlungsgruppe ab, wobei keiner ein progressives Organversagen entwickelte. Vasopressoren wurden bei allen Patienten in der Behandlungsgruppe abgesetzt, im Mittel 18,3 ± 9,8 Stunden nach Beginn der Behandlung mit dem Vitamin-C-Protokoll. Die mittlere Anwendungsdauer von Vasopressoren betrug 54,9 ± 28,4 Stunden in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Die Ergebnisse dieser Studie liefern ausreichende Informationen für das Design einer ausreichend fundierten, pragmatischen, randomisierten, kontrollierten Studie.