Metabole reanimatie met behulp van ascorbinezuur, thiamine en glucocorticoïden bij sepsis. (ORANGES)

De wereldwijde last van sepsis is aanzienlijk met naar schatting 15 tot 19 miljoen gevallen per jaar; de overgrote meerderheid van deze gevallen doet zich voor in lage-inkomenslanden. Met een tijdigere diagnose en verbeterde ondersteunende zorg is de 28-daagse mortaliteit door sepsis in landen met een hoog inkomen gedaald tot ongeveer 25%, maar de mortaliteit door septische shock blijft zo hoog als 45%. Bovendien wordt gemeld dat de mortaliteit door sepsis en septische shock in lage-inkomenslanden wel 60% bedraagt. Naast sterfte op korte termijn lijden septische patiënten aan een groot aantal complicaties op korte en lange termijn en lopen ze een verhoogd risico op overlijden tot vijf jaar na de acute gebeurtenis. In de afgelopen 3 decennia zijn er meer dan 100 klinische fase II- en fase III-onderzoeken uitgevoerd waarbij verschillende nieuwe farmacologische middelen en therapeutische interventies werden getest in een poging de uitkomst van patiënten met sepsis en septische shock te verbeteren; al deze onderzoeken hebben geen verbetering van de patiëntresultaten aangetoond. Nieuwe therapeutische benaderingen van sepsis zijn hard nodig; gezien de wereldwijde last van sepsis zouden deze interventies effectief, goedkoop, veilig en direct beschikbaar moeten zijn.

Een grote hoeveelheid experimentele gegevens heeft aangetoond dat zowel corticosteroïden als intraveneuze vitamine C de activering van nucleaire factor ƘB (NFƘB) verminderen, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren wordt verzwakt, de endotheelbeschadiging wordt verminderd die kenmerkend is voor sepsis, waardoor de endotheliale permeabiliteit wordt verminderd en de macrocirculatie wordt verbeterd. de afgifte van endogene catecholamines en verbetering van de vasopressorreactiviteit. In diermodellen hebben deze effecten geresulteerd in verminderde orgaanschade en verhoogde overleving. Corticosteroïden zijn geëvalueerd in verschillende klinische onderzoeken, waarbij meta-analyse van deze onderzoeken enigszins tegenstrijdige resultaten aantoonde. Laaggedoseerde stresscorticosteroïden zijn veilig gebleken zonder verhoogd risico op klinisch belangrijke complicaties. Hoewel corticosteroïden de afhankelijkheid van vasopressoren verminderen, is het effect op de overleving minder duidelijk.

Verschillende onderzoeken hebben het gebruik van intraveneuze vitamine C bij ernstig zieke patiënten onderzocht. Nathens et al randomiseerden 595 chirurgische IC-patiënten (91% traumapatiënten) om gedurende maximaal 28 dagen intraveneuze vitamine C en vitamine E te krijgen. De vitaminecombinatie ging gepaard met een significante vermindering van de incidentie van meervoudig orgaanfalen (p=0,04). met een trend naar verminderde mortaliteit en verblijfsduur op de IC. Er werden geen nadelige effecten waargenomen met de vitaminecombinatie. Fowler et al voerden een pilootstudie uit bij 24 patiënten met ernstige sepsis en septische shock. In deze studie werden patiënten gerandomiseerd naar placebo (n=8), lage dosis intraveneuze vitamine C (50 mg/kg) (n=8) of hoge dosis vitamine C (200 mg/kg). Vitamine C verzwakte de ontstekingsreactie, waarbij beide doses van de vitamine geen bijwerkingen vertoonden. Hoewel de Sequential Sepsis Related Organ Failure Score (SOFA) significant daalde in beide behandelingsarmen, had de studie onvoldoende power om enig uitkomstvoordeel te bepalen. Zabet en collega's voerden een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uit waarin ze de rol evalueerden van intraveneuze vitamine C in een dosis van 100 mg/kg/dag (ongeveer 7 g/dag) bij 28 chirurgische IC-patiënten met septische shock. In deze studie waren de gemiddelde dosis norepinefrine en de duur van de toediening van norepinefrine significant lager in de ascorbinezuurgroep dan in de placebogroep. De mortaliteit na 28 dagen was significant lager in de ascorbinezuurgroep dan in de placebogroep (14% vs. 64%, p = 0,009). Er werden geen bijwerkingen gemeld die verband hielden met de vitamine C-infusie. Tanaka et al randomiseerden 37 patiënten met ernstige brandwonden naar een zeer hoge dosis vitamine C (ongeveer 110 g/dag) of placebo. Patiënten die vitamine C kregen, hadden minder vloeistofreanimatie nodig met een trend naar kortere verblijfsduur en mortaliteit. Er werden geen nadelige effecten waargenomen bij de zeer hoge doseringen vitamine C. Verschillende onderzoeken hebben vitamine C toegediend in doses van meer dan 100 g/dag als adjuvante therapie bij patiënten met kanker zonder waarneembare bijwerkingen. Vitamine C lijkt giftig te zijn voor normale menselijke cellen (geen kankercellen) bij een concentratie van meer dan 25 millimol (mM). Een dosis van 6 g/dag zal een steady-state serumconcentratie van ongeveer 240 micromol (uM) bereiken, wat ongeveer 100 keer minder is dan de dosis die nodig is om cellulaire toxiciteit te veroorzaken. De bijsluiter van vitamine C vermeldt geen contra-indicaties of nadelige effecten van het medicijn en stelt dat er maar liefst "6 gram is toegediend zonder bewijs van toxiciteit". De enige gerapporteerde beperking voor het gebruik van hoge doses intraveneuze vitamine C is bij patiënten met een bekende glucose-6-fosfaatdeficiëntie (G6PD) bij wie hemolyse is gemeld. Het is belangrijk om te erkennen dat patenten met sepsis voorspelbaar zeer lage serum vitamine C-spiegels hebben, die alleen kunnen worden gecorrigeerd met intraveneuze vitamine C in een dosis van meer dan 3 g per dag. De lage of niet-detecteerbare niveaus van vitamine C zijn waarschijnlijk het gevolg van de metabole consumptie van het molecuul en van verhoogde nierverliezen. Bovendien zijn primaten en cavia's, in tegenstelling tot alle andere zoogdieren, niet in staat vitamine C te synthetiseren vanwege mutaties in het L-gulono-_-lactonoxidase (GLO)-gen dat codeert voor het enzym dat verantwoordelijk is voor het katalyseren van de laatste stap van de biosynthese van vitamine C. Bij bijna alle soorten, behalve bij mensen en cavia's, neemt de vitamine C-productie toe tijdens stress en wordt deze uitgescheiden door de bijnier; bij deze soorten wordt vitamine C het best beschouwd als een stresshormoon. Vitamine C is een essentiële cofactor voor de productie van corticosteroïden en catecholamines door de bijnier. Van vitamine C is aangetoond dat het de bijniersuppressie omkeert die wordt veroorzaakt door inductiedoses van etomidaat tijdens anesthesie.

Ascorbaat doneert een enkel elektron in al zijn redoxreacties, waardoor het ascorbaatradicaal ontstaat. Deze radicaal is niet erg reactief met iets anders dan zichzelf. Dismutatie van twee ascorbaatradicalen vormt een molecuul van elk ascorbaat en dehydroascorbaat. Hydrolyse van de lactonring van dehydroascorbaat zet het onomkeerbaar om in 2,3-diketo-1-gulonzuur dat vervolgens wordt omgezet in oxalaat. Oxalaat wordt normaal uitgescheiden door de nieren en de serumspiegels zullen toenemen bij nierinsufficiëntie. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die een megadosis vitamine C krijgen, kan oververzadiging van serum met oxalaat resulteren in weefselafzetting en kristallisatie in de nier. Glyoxylaat, een bijproduct van intermediair metabolisme, wordt gereduceerd tot oxalaat of geoxideerd tot koolstofdioxide (CO2) door het enzym glyoxylaataminotransferase; thiaminepyrofosfaat is een co-enzym dat nodig is voor deze reactie. Thiaminedeficiëntie verhoogt de omzetting van glyoxylaat in oxalaat, wat leidt tot hyperoxalose. Donnino en collega's hebben aangetoond dat thiaminedeficiëntie vaak voorkomt (32%) bij patiënten met sepsis en dat behandeling met thiamine bij deze patiënten de mortaliteit vermindert. In een post-hoc analyse van deze studie toonden deze auteurs aan dat thiamine het risico op acuut nierletsel en de noodzaak voor niervervangende therapie bij alle behandelde patiënten verminderde.

Eerder is gesuggereerd dat "... de beste hoop op therapeutische vooruitgang [bij sepsis] zal afhangen van een brede doelgroep, waarbij meerdere componenten tegelijkertijd worden aangevallen." Een dergelijke combinatie van "chemotherapie" gericht op meerdere biologische routes is de standaardbenadering bij de behandeling van kwaadaardige ziekten. Hoewel de voordelen van alleen vitamine C, hydrocortison en thiamine waarschijnlijk beperkt zijn, geloven de onderzoekers dat deze medicijnen synergetisch werken om het risico op orgaanfalen en overlijden bij patiënten met sepsis te verminderen. Deze hypothese wordt ondersteund door eerder onderzoek en meer recentelijk door een reeks elegante experimenten uitgevoerd door Barabutis et al. Met behulp van een gevalideerd pulmonaal endotheliaal monolaagmodel toonden deze auteurs aan dat hydrocortison samen met vitamine C het vasculaire endotheel beschermde tegen schade door endotoxine, terwijl geen van beide middelen alleen dit effect had. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat vitamine C de oxidatie van de glucocorticoïdreceptor (GR) omkeert, een waarschijnlijke manifestatie van sepsis. Oxidatie van de GR beperkt de binding van de GR aan zowel ligand- als DNA-responsieve eenheden die de activiteit van glucocorticoïden verminderen. Bovendien verhogen glucocorticoïden de expressie van de natrium-vitamine C-transporter-2 (SVCT-2), een essentieel transporteiwit dat nodig is om vitamine C intracellulair te transporteren.

De onderzoekers stellen daarom voor dat een "metabolisch reanimatieprotocol", inclusief vitamine C, corticosteroïden en thiamine, de ontwikkeling van orgaanfalen zal beperken en de mortaliteit zal verminderen bij patiënten met ernstige sepsis en septische shock. Dit postulaat wordt ondersteund door de voorlopige bevindingen van Marik et al. In een retrospectieve voor-na klinische studie vergeleken deze auteurs het resultaat en het klinisch beloop van opeenvolgende septische patiënten die werden behandeld met intraveneuze vitamine C, hydrocortison en thiamine gedurende een periode van 7 maanden (behandelingsgroep) in vergelijking met een controlegroep die in de voorafgaande periode werd behandeld. 7 maanden. De primaire uitkomstmaat was ziekenhuisoverleving. Er werd een propensityscore gegenereerd om de primaire uitkomstmaat aan te passen. Er waren 47 patiënten in zowel de behandelings- als de controlegroep zonder significante verschillen in uitgangskarakteristieken tussen de twee groepen. De ziekenhuissterfte was 8,5% (4 van de 47) in de behandelingsgroep vergeleken met 40,4% (19 van de 47) in de controlegroep (p < 0,001). De voor propensity gecorrigeerde kans op overlijden bij de patiënten die werden behandeld met het vitamine C-protocol was 0,13 (95% BI 0,04-0,48, p=0,002). De SOFA-score daalde bij alle patiënten in de behandelingsgroep en geen van hen ontwikkelde progressief orgaanfalen. Vasopressoren werden van alle patiënten in de behandelingsgroep gespeend, gemiddeld 18,3 ± 9,8 uur na het starten van de behandeling met het vitamine C-protocol. De gemiddelde duur van vasopressorgebruik was 54,9 ± 28,4 uur in de controlegroep (p<0,001). De resultaten van deze studie bieden voldoende informatie voor het ontwerp van een voldoende krachtige, pragmatische gerandomiseerde gecontroleerde studie.