Rianimazione metabolica con acido ascorbico, tiamina e glucocorticoidi nella sepsi. (ORANGES)

L'onere globale della sepsi è notevole, con una stima di 15-19 milioni di casi all'anno; la stragrande maggioranza di questi casi si verifica nei paesi a basso reddito. Con una diagnosi più tempestiva e il miglioramento delle cure di supporto, la mortalità a 28 giorni per sepsi nei paesi ad alto reddito è scesa a circa il 25%, tuttavia la mortalità per shock settico rimane al 45%. Inoltre, la mortalità per sepsi e shock settico nei paesi a basso reddito raggiunge il 60%. Oltre alla mortalità a breve termine, i pazienti settici soffrono di numerose complicanze a breve e lungo termine e sono a maggior rischio di morte fino a cinque anni dopo l'evento acuto. Negli ultimi 3 decenni sono stati condotti oltre 100 studi clinici di fase II e fase III testando vari nuovi agenti farmacologici e interventi terapeutici nel tentativo di migliorare l'esito dei pazienti con sepsi e shock settico; tutti questi studi non sono riusciti a mostrare un miglioramento degli esiti dei pazienti. Sono disperatamente necessari nuovi approcci terapeutici alla sepsi; considerando l'onere globale della sepsi, questi interventi dovrebbero essere efficaci, economici, sicuri e prontamente disponibili.

Un ampio numero di dati sperimentali ha dimostrato che sia i corticosteroidi che la vitamina C per via endovenosa riducono l'attivazione del fattore nucleare ƘB (NFƘB) attenuando il rilascio di mediatori pro-infiammatori, riducono il danno endoteliale caratteristico della sepsi riducendo così la permeabilità endoteliale e migliorando il flusso macrocircolatorio, aumentano il rilascio di catecolamine endogene e migliorare la risposta vasopressoria. Nei modelli animali questi effetti hanno provocato una riduzione del danno d'organo e un aumento della sopravvivenza. I corticosteroidi sono stati valutati in diversi studi clinici, con meta-analisi di questi studi che dimostrano risultati alquanto contrastanti. I corticosteroidi da stress a basso dosaggio si sono dimostrati sicuri senza un aumento del rischio di complicanze clinicamente importanti. Mentre i corticosteroidi riducono la dipendenza da vasopressori, l'effetto sulla sopravvivenza è meno chiaro.

Diversi studi hanno studiato l'uso della vitamina C per via endovenosa nei pazienti critici. Nathens et al. hanno randomizzato 595 pazienti chirurgici in terapia intensiva (91% pazienti traumatizzati) a ricevere vitamina C e vitamina E per via endovenosa per un massimo di 28 giorni. con una tendenza alla riduzione della mortalità e della durata della degenza in terapia intensiva. Non sono stati osservati effetti avversi con la combinazione vitaminica. Fowler et al. hanno condotto uno studio pilota su 24 pazienti con sepsi grave e shock settico. In questo studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=8), vitamina C per via endovenosa a basso dosaggio (50 mg/kg) (n=8) o vitamina C ad alto dosaggio (200 mg/kg). La vitamina C ha attenuato la risposta infiammatoria con entrambe le dosi della vitamina prive di effetti collaterali. Sebbene il Sequential Sepsis Related Organ Failure Score (SOFA) sia diminuito significativamente in entrambi i bracci di trattamento, lo studio era sottodimensionato per determinare qualsiasi beneficio in termini di risultati. Zabet e colleghi hanno eseguito uno studio controllato randomizzato (RCT) in cui hanno valutato il ruolo della vitamina C per via endovenosa in una dose di 100 mg/kg/die (circa 7 g/die) in 28 pazienti chirurgici in terapia intensiva con shock settico. In questo studio la dose media di noradrenalina e la durata della somministrazione di noradrenalina erano significativamente inferiori nel gruppo acido ascorbico rispetto al gruppo placebo. La mortalità a 28 giorni era significativamente inferiore nel gruppo acido ascorbico rispetto al gruppo placebo (14% vs. 64%, p = 0,009). Non sono stati segnalati effetti collaterali correlati all'infusione di vitamina C. Tanaka et al. hanno randomizzato 37 pazienti con gravi ustioni a dosi molto elevate di vitamina C (circa 110 g/giorno) o placebo. I pazienti che hanno ricevuto vitamina C hanno richiesto meno fluidi rianimatori con una tendenza alla riduzione della durata della degenza e della mortalità. Non sono stati osservati effetti avversi con i dosaggi molto elevati di vitamina C. Diversi studi hanno somministrato vitamina C in dosi superiori a 100 g/giorno come terapia adiuvante in pazienti con cancro senza effetti collaterali rilevabili. La vitamina C sembra essere tossica per le normali cellule umane (non per le cellule tumorali) a una concentrazione superiore a 25 millimoli (mM). Una dose di 6 g/giorno raggiungerà una concentrazione sierica allo stato stazionario di circa 240 micromoli (uM), che è circa 100 volte inferiore alla dose richiesta per causare tossicità cellulare. Il foglietto illustrativo della vitamina C non elenca controindicazioni o effetti avversi del farmaco e afferma che "sono stati somministrati fino a 6 grammi senza evidenza di tossicità". L'unica restrizione segnalata all'uso di alte dosi di vitamina C per via endovenosa è nei pazienti con carenza nota di glucosio-6-fosfato (G6PD) in cui è stata segnalata emolisi. È importante riconoscere che i pazienti con sepsi hanno prevedibilmente livelli sierici di vitamina C molto bassi, che possono essere corretti solo con vitamina C per via endovenosa in una dose superiore a 3 g al giorno. I livelli bassi o non rilevabili di vitamina C derivano probabilmente dal consumo metabolico della molecola e dall'aumento delle perdite renali. Inoltre, a differenza di tutti gli altri mammiferi, i primati e le cavie non sono in grado di sintetizzare la vitamina C a causa delle mutazioni del gene L-gulono-_-lattone ossidasi (GLO) che codifica per l'enzima responsabile della catalizzazione dell'ultima fase della biosintesi della vitamina C. In quasi tutte le specie, ad eccezione dell'uomo e delle cavie, la produzione di vitamina C aumenta durante lo stress ed è secreta dalla ghiandola surrenale; in queste specie la vitamina C è meglio considerata un "ormone" dello stress. La vitamina C è un cofattore essenziale per la produzione di corticosteroidi e catecolamine da parte della ghiandola surrenale. È stato dimostrato che la vitamina C inverte la soppressione surrenalica causata da dosi di induzione di etomidato durante l'anestesia.

L'ascorbato dona un singolo elettrone in tutte le sue reazioni redox, generando il radicale ascorbato. Questo radicale non è molto reattivo con nient'altro che se stesso. La dismutazione di due radicali di ascorbato forma una molecola ciascuna di ascorbato e deidroascorbato. L'idrolisi dell'anello lattonico del deidroascorbato lo converte irreversibilmente in acido 2,3-dicheto-1-gulonico che viene poi convertito in ossalato. L'ossalato viene normalmente escreto dai reni e i livelli sierici aumentano con l'insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione renale che ricevono megadosi di vitamina C, la sovrasaturazione del siero con ossalato può causare deposito di tessuto e cristallizzazione nel rene. Il gliossilato, un sottoprodotto del metabolismo intermedio, viene ridotto a ossalato o ossidato ad anidride carbonica (CO2) dall'enzima gliossilato aminotransferasi; il pirofosfato di tiamina è un coenzima necessario per questa reazione. La carenza di tiamina aumenta la conversione del gliossilato in ossalato con conseguente iperossalosi. Donnino e colleghi hanno dimostrato che la carenza di tiamina è comune (32%) nei pazienti con sepsi e che il trattamento con tiamina in questi pazienti riduce la mortalità. In un'analisi post-hoc di questo studio, questi autori hanno dimostrato che la tiamina ha ridotto il rischio di danno renale acuto e la necessità di terapia renale sostitutiva in tutti i pazienti trattati.

In precedenza è stato suggerito che "... la migliore speranza per i progressi terapeutici [nella sepsi] dipenderà dal targeting su ampia base, in cui più componenti vengono presi di mira contemporaneamente". Tale "chemioterapia" combinata mirata a più percorsi biologici è l'approccio standard nel trattamento della malattia maligna. Mentre i benefici della vitamina C, dell'idrocortisone e della tiamina da soli sono probabilmente limitati, i ricercatori ritengono che questi farmaci agiscano in sinergia per ridurre il rischio di insufficienza d'organo e morte nei pazienti con sepsi. Questa ipotesi è supportata da ricerche precedenti e più recentemente da una serie di eleganti esperimenti eseguiti da Barabutis et al. Utilizzando un modello monostrato endoteliale polmonare convalidato, questi autori hanno dimostrato che l'idrocortisone insieme alla vitamina C proteggeva l'endotelio vascolare dai danni causati dall'endotossina mentre nessuno dei due agenti da solo aveva questo effetto. Precedenti ricerche hanno dimostrato che la vitamina C inverte l'ossidazione del recettore dei glucocorticoidi (GR), una probabile manifestazione di sepsi. L'ossidazione del GR limita il legame del GR sia con il ligando che con le unità sensibili al DNA, diminuendo l'attività dei glucocorticoidi. Inoltre, i glucocorticoidi aumentano l'espressione del trasportatore-2 della vitamina C sodica (SVCT-2), che è una proteina di trasporto essenziale necessaria per il trasporto intracellulare della vitamina C.

I ricercatori propongono quindi che un "protocollo di rianimazione metabolica" che includa vitamina C, corticosteroidi e tiamina limiterà lo sviluppo di insufficienza d'organo e ridurrà la mortalità nei pazienti con sepsi grave e shock settico. Questo postulato è supportato dai risultati preliminari di Marik et al. In uno studio clinico retrospettivo prima-dopo, questi autori hanno confrontato l'esito e il decorso clinico di pazienti settici consecutivi trattati con vitamina C per via endovenosa, idrocortisone e tiamina durante un periodo di 7 mesi (gruppo di trattamento) rispetto a un gruppo di controllo trattato durante il precedente 7 mesi. L'outcome primario era la sopravvivenza in ospedale. È stato generato un punteggio di propensione per regolare l'esito primario. C'erano 47 pazienti in entrambi i gruppi di trattamento e di controllo senza differenze significative nelle caratteristiche al basale tra i due gruppi. La mortalità ospedaliera è stata dell'8,5% (4 su 47) nel gruppo di trattamento rispetto al 40,4% (19 su 47) nel gruppo di controllo (p < 0,001). L'odds di mortalità aggiustato per la propensione nei pazienti trattati con il protocollo di vitamina C era 0,13 (95% CI 0,04-0,48, p=0,002). Il punteggio SOFA è diminuito in tutti i pazienti nel gruppo di trattamento e nessuno ha sviluppato insufficienza d'organo progressiva. I vasopressori sono stati svezzati da tutti i pazienti nel gruppo di trattamento, una media di 18,3 ± 9,8 ore dopo l'inizio del trattamento con protocollo di vitamina C. La durata media dell'uso di vasopressori è stata di 54,9 ± 28,4 ore nel gruppo di controllo (p<0,001). I risultati di questo studio forniscono informazioni sufficienti per la progettazione di uno studio controllato randomizzato pragmatico e adeguatamente potenziato.