Metabolisk återupplivning med askorbinsyra, tiamin och glukokortikoider vid sepsis. (ORANGES)

Den globala bördan av sepsis är betydande med uppskattningsvis 15 till 19 miljoner fall per år; de allra flesta av dessa fall inträffar i låginkomstländer. Med snabbare diagnostik och förbättringar inom stödjande vård har 28-dagarsdödligheten i sepsis i höginkomstländer minskat till cirka 25 %, men dödligheten i septisk chock är fortfarande så hög som 45 %. Dessutom rapporteras dödligheten i sepsis och septisk chock i låginkomstländer vara så hög som 60 %. Förutom korttidsdödlighet, lider septiska patienter av ett flertal kort- och långtidskomplikationer och löper en ökad risk att dö i upp till fem år efter den akuta händelsen. Under de senaste 3 decennierna har över 100 kliniska fas II- och fas III-studier utförts för att testa olika nya farmakologiska medel och terapeutisk intervention i ett försök att förbättra resultatet av patienter med sepsis och septisk chock; alla dessa studier har misslyckats med att visa en förbättring av patienternas resultat. Nya terapeutiska metoder för sepsis är desperat nödvändiga; Med tanke på den globala bördan av sepsis bör dessa ingrepp vara effektiva, billiga, säkra och lättillgängliga.

En stor mängd experimentella data har visat att både kortikosteroider och intravenöst C-vitamin minskar aktiveringen av nukleär faktor ƘB (NFƘB), vilket dämpar frisättningen av pro-inflammatoriska mediatorer, minskar endotelskadan som är karakteristisk för sepsis och därigenom minskar endotelpermeabiliteten och förbättrar makrocirkulationsflödet. frisättningen av endogena katekolaminer och förbättrar vasopressorrespons. I djurmodeller har dessa effekter resulterat i minskad organskada och ökad överlevnad. Kortikosteroider har utvärderats i flera kliniska prövningar, med metaanalys av dessa prövningar som visar något motstridiga resultat. Lågdos stresskortikosteroider har visat sig vara säkra utan ökad risk för kliniskt viktiga komplikationer. Medan kortikosteroider minskar vasopressorberoendet är effekten på överlevnaden mindre tydlig.

Flera studier har undersökt användningen av intravenöst C-vitamin hos kritiskt sjuka patienter. Nathens et al randomiserade 595 kirurgiska intensivvårdspatienter (91 % traumapatienter) för att få intravenöst vitamin C och vitamin E i upp till 28 dagar. Vitaminkombinationen var associerad med en signifikant minskning av incidensen av multipelsystemorgansvikt (p=0,04) med en trend till minskad dödlighet och längd på intensivvård. Inga negativa effekter noterades med vitaminkombinationen. Fowler et al utförde en pilotstudie på 24 patienter med svår sepsis och septisk chock. I denna studie randomiserades patienterna till placebo (n=8), lågdos intravenöst C-vitamin (50 mg/kg) (n=8) eller högdos C-vitamin (200 mg/kg). Vitamin C dämpade det inflammatoriska svaret med båda doserna av vitaminet utan några biverkningar. Även om det sekventiella sepsisrelaterade organsviktsvärdet (SOFA) sjönk signifikant i båda behandlingsarmarna, var studien underdriven för att fastställa eventuella resultatfördelar. Zabet och kollegor utförde en randomiserad kontrollerad studie (RCT) där de utvärderade rollen av intravenöst vitamin C i en dos på 100 mg/kg/dag (cirka 7g/dag) på 28 kirurgiska intensivvårdspatienter med septisk chock. I denna studie var medeldosen av noradrenalin och varaktigheten av administrering av noradrenalin signifikant lägre i askorbinsyra än i placebogruppen. 28-dagarsdödligheten var signifikant lägre i askorbinsyran än i placebogruppen (14 % mot 64 %, p = 0,009). Inga biverkningar relaterade till C-vitamininfusionen rapporterades. Tanaka et al randomiserade 37 patienter med svår brännskada till mycket hög dos C-vitamin (ca 110g/dag) eller placebo. Patienter som fick C-vitamin krävde mindre vätskeupplivning med en trend mot minskad vistelsetid och dödlighet. Inga negativa effekter noterades med de mycket höga doserna av vitamin C. Flera studier har administrerat vitamin C i doser som överstiger 100 g/dag som adjuvansbehandling till patienter med cancer utan några märkbara biverkningar. Vitamin C verkar vara giftigt för normala mänskliga celler (inte cancerceller) vid en koncentration på mer än 25 millimol (mM). En dos på 6 g/dag kommer att uppnå en steady state serumkoncentration på cirka 240 mikromol (uM), vilket är cirka 100 gånger mindre än den dos som krävs för att orsaka celltoxicitet. Bipacksedeln för C-vitamin listar inga kontraindikationer eller biverkningar av läkemedlet och anger att så mycket som "6 gram har administrerats utan bevis på toxicitet". Den enda rapporterade begränsningen för användning av högdos intravenöst vitamin C är hos patienter med känd glukos-6-fosfatbrist (G6PD) hos vilka hemolys har rapporterats. Det är viktigt att inse att patent med sepsis förutsägbart har mycket låga C-vitaminnivåer i serum, vilket endast kan korrigeras med intravenöst C-vitamin i en dos på mer än 3 g per dag. De låga eller oupptäckbara nivåerna av C-vitamin beror sannolikt på metabolisk konsumtion av molekylen samt ökade njurförluster. Dessutom, till skillnad från alla andra däggdjur, kan primater och marsvin inte syntetisera C-vitamin beror på mutationer i L-gulono-_-laktonoxidasgenen (GLO) som kodar för enzymet som är ansvarigt för att katalysera det sista steget i C-vitaminbiosyntesen. Hos nästan alla arter, förutom människor och marsvin, ökar vitamin C-produktionen vid stress och utsöndras av binjuren; hos dessa arter anses C-vitamin bäst vara ett stress-"hormon". Vitamin C är en viktig kofaktor för produktionen av kortikosteroider och katekolaminer i binjuren. Vitamin C har visat sig motverka binjurebarksuppression orsakad av induktionsdoser av etomidat under anestesi.

Askorbat donerar en enda elektron i alla dess redoxreaktioner, vilket genererar askorbatradikalen. Denna radikal är inte särskilt reaktiv med något annat än sig själv. Dismutation av två askorbatradikaler bildar en molekyl vardera av askorbat och dehydroaskorbat. Hydrolys av laktonringen av dehydroaskorbat omvandlar den irreversibelt till 2,3-diketo-1-gulonsyra som sedan omvandlas till oxalat. Oxalat utsöndras normalt via njurarna och serumnivåerna kommer att öka vid nedsatt njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion som får megados C-vitamin kan övermättnad av serum med oxalat resultera i vävnadsavlagring såväl som kristallisering i njuren. Glyoxylat, en biprodukt av intermediär metabolism, reduceras antingen till oxalat eller oxideras till koldioxid (CO2) av enzymet glyoxylataminotransferas; tiaminpyrofosfat är ett koenzym som krävs för denna reaktion. Tiaminbrist ökar omvandlingen av glyoxylat till oxalat, vilket leder till hyperoxalos. Donnino och kollegor har visat att tiaminbrist är vanligt (32%) hos patienter med sepsis och att behandling med tiamin hos dessa patienter minskar dödligheten. I en post-hoc-analys av denna studie visade dessa författare att tiamin minskade risken för akut njurskada och behovet av njurersättningsterapi hos alla behandlade patienter.

Det har tidigare föreslagits att "...det bästa hoppet för terapeutiska framsteg [vid sepsis] kommer att bero på bred basinriktning, där flera komponenter är inriktade på samma gång." Sådan kombination av "kemoterapi" riktad mot flera biologiska vägar är standardmetoden vid behandling av malign sjukdom. Även om fördelarna med vitamin C, hydrokortison och tiamin enbart är begränsade, tror forskarna att dessa mediciner verkar synergistiskt för att minska risken för organsvikt och död hos patienter med sepsis. Denna hypotes stöds tidigare forskning och mer nyligen en uppsättning eleganta experiment utförda av Barabutis et al. Med hjälp av en validerad pulmonell endotelial monolagermodell visade dessa författare att hydrokortison tillsammans med vitamin C skyddade det vaskulära endotelet från skada av endotoxin medan inget av medlet ensamt hade denna effekt. Tidigare forskning har visat att vitamin C reverserar oxidation av glukokortikoidreceptorn (GR), en trolig manifestation av sepsis. Oxidation av GR begränsar bindning av GR till både ligand- och DNA-känsliga enheter, vilket minskar aktiviteten av glukokortikoider. Dessutom ökar glukokortikoider uttrycket av natrium-vitamin C-transportör-2 (SVCT-2) som är ett väsentligt transportprotein som är nödvändigt för att C-vitamin ska transporteras intracellulärt.

Utredarna föreslår därför att ett "metaboliskt återupplivningsprotokoll" inklusive vitamin C, kortikosteroider och tiamin kommer att begränsa utvecklingen av organsvikt och minska dödligheten hos patienter med svår sepsis och septisk chock. Detta postulat stöds av de preliminära fynden av Marik et al. I en retrospektiv före-efter klinisk studie jämförde dessa författare resultatet och det kliniska förloppet för på varandra följande septiska patienter som behandlats med intravenöst vitamin C, hydrokortison och tiamin under en 7-månadersperiod (behandlingsgrupp) jämfört med en kontrollgrupp som behandlats under föregående 7 månader. Det primära resultatet var sjukhusöverlevnad. Ett benägenhetspoäng genererades för att justera det primära resultatet. Det fanns 47 patienter i både behandlings- och kontrollgrupper utan signifikanta skillnader i baslinjeegenskaper mellan de två grupperna. Sjukhusdödligheten var 8,5 % (4 av 47) i behandlingsgruppen jämfört med 40,4 % (19 av 47) i kontrollgruppen (p < 0,001). Det benägenhetsjusterade oddset för dödlighet hos patienterna som behandlades med C-vitaminprotokollet var 0,13 (95 % KI 0,04-0,48, p=0,002). SOFA-poängen minskade hos alla patienter i behandlingsgruppen och ingen utvecklade progressiv organsvikt. Vasopressorer avvänjdes från alla patienter i behandlingsgruppen, i medeltal 18,3 ± 9,8 timmar efter påbörjad behandling med C-vitaminprotokoll. Medeldurationen för vasopressoranvändning var 54,9 ± 28,4 timmar i kontrollgruppen (p<0,001). Resultaten av denna studie ger tillräcklig information för utformningen av en adekvat kraftfull, pragmatisk randomiserad kontrollerad studie.