Resuscytacja metaboliczna z użyciem kwasu askorbinowego, tiaminy i glukokortykoidów w sepsie. (ORANGES)

Globalne obciążenie sepsą jest znaczne i szacuje się, że rocznie występuje od 15 do 19 milionów przypadków; zdecydowana większość tych przypadków występuje w krajach o niskich dochodach. Dzięki szybszej diagnozie i poprawie opieki wspomagającej 28-dniowa śmiertelność z powodu sepsy w krajach o wysokich dochodach spadła do około 25%, jednak śmiertelność z powodu wstrząsu septycznego pozostaje na poziomie 45%. Co więcej, śmiertelność z powodu sepsy i wstrząsu septycznego w krajach o niskich dochodach sięga nawet 60%. Oprócz krótkoterminowej śmiertelności, pacjenci z sepsą cierpią z powodu licznych krótko- i długoterminowych powikłań i są narażeni na zwiększone ryzyko zgonu do pięciu lat po ostrym incydencie. W ciągu ostatnich 3 dekad przeprowadzono ponad 100 badań klinicznych fazy II i III, testujących różne nowe środki farmakologiczne i interwencje terapeutyczne w celu poprawy wyników leczenia pacjentów z sepsą i wstrząsem septycznym; wszystkie te badania nie wykazały poprawy wyników pacjentów. Rozpaczliwie potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne do sepsy; biorąc pod uwagę globalne obciążenie sepsą, interwencje te powinny być skuteczne, tanie, bezpieczne i łatwo dostępne.

Duża liczba danych eksperymentalnych wykazała, że ​​zarówno kortykosteroidy, jak i dożylna witamina C zmniejszają aktywację czynnika jądrowego ƘB (NFƘB), osłabiając uwalnianie mediatorów prozapalnych, zmniejszają uszkodzenie śródbłonka charakterystyczne dla sepsy, zmniejszając w ten sposób przepuszczalność śródbłonka i poprawiając przepływ makrokrążenia, zwiększając uwalnianie endogennych katecholamin i wzmacniają reaktywność wazopresyjną. W modelach zwierzęcych skutki te doprowadziły do ​​zmniejszenia uszkodzenia narządów i zwiększenia przeżywalności. Kortykosteroidy oceniano w kilku badaniach klinicznych, a metaanaliza tych badań wykazała nieco sprzeczne wyniki. Udowodniono, że niskie dawki kortykosteroidów stresowych są bezpieczne bez zwiększonego ryzyka klinicznie istotnych powikłań. Podczas gdy kortykosteroidy zmniejszają zależność od wazopresora, wpływ na przeżycie jest mniej wyraźny.

Kilka badań dotyczyło stosowania dożylnej witaminy C u pacjentów w stanie krytycznym. Nathens i wsp. losowo przydzielili 595 pacjentów oddziałów intensywnej terapii chirurgicznej (91% pacjentów po urazach) do grupy otrzymującej dożylnie witaminę C i witaminę E przez okres do 28 dni. Połączenie witamin wiązało się ze znacznym zmniejszeniem częstości występowania niewydolności wielonarządowej (p=0,04). z tendencją do zmniejszania śmiertelności i długości pobytu na OIT. W przypadku kombinacji witamin nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Fowler i wsp. przeprowadzili badanie pilotażowe u 24 pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym. W tym badaniu pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8), witaminę C w małej dawce podawanej dożylnie (50 mg/kg) (n=8) lub dużą dawkę witaminy C (200 mg/kg). Witamina C osłabiła odpowiedź zapalną, przy czym obie dawki witaminy były pozbawione jakichkolwiek skutków ubocznych. Chociaż wskaźnik SOFA (ang. Sequential Sepsis related Organ Failure Score) znacznie spadł w obu ramionach leczenia, moc badania była niewystarczająca, aby określić jakiekolwiek korzyści końcowe. Zabet i współpracownicy przeprowadzili randomizowane badanie kontrolowane (RCT), w którym ocenili rolę dożylnej witaminy C w dawce 100 mg/kg/dobę (około 7 g/dobę) u 28 pacjentów oddziałów intensywnej terapii chirurgicznej ze wstrząsem septycznym. W tym badaniu średnia dawka noradrenaliny i czas jej podawania były istotnie niższe w grupie z kwasem askorbinowym niż w grupie placebo. 28-dniowa śmiertelność była znacznie niższa w grupie kwasu askorbinowego niż w grupie placebo (14% vs. 64%, p = 0,009). Nie zgłoszono żadnych skutków ubocznych związanych z wlewem witaminy C. Tanaka i wsp. losowo przydzielili 37 pacjentów z ciężkimi oparzeniami do grupy otrzymującej bardzo dużą dawkę witaminy C (około 110 g/dzień) lub placebo. Pacjenci, którzy otrzymywali witaminę C, wymagali mniejszej resuscytacji płynowej, z tendencją do skracania długości pobytu i śmiertelności. Nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych przy bardzo wysokich dawkach witaminy C. W kilku badaniach podawano witaminę C w dawkach przekraczających 100 g/dzień jako terapię uzupełniającą u pacjentów z rakiem bez zauważalnych skutków ubocznych. Witamina C wydaje się być toksyczna dla normalnych komórek ludzkich (nie komórek nowotworowych) w stężeniu większym niż 25 milimoli (mM). Dawka 6 g/dzień pozwoli osiągnąć stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynoszące około 240 mikromoli (uM), czyli około 100 razy mniej niż dawka wymagana do wywołania toksyczności komórkowej. W ulotce dołączonej do opakowania witaminy C nie ma przeciwwskazań ani działań niepożądanych leku i stwierdza się, że aż „6 gramów podano bez oznak toksyczności”. Jedynym zgłoszonym ograniczeniem stosowania dożylnej witaminy C w dużych dawkach są pacjenci ze znanym niedoborem glukozo-6-fosforanu (G6PD), u których zgłaszano hemolizę. Ważne jest, aby uznać, że pacjenci z sepsą mają bardzo niski poziom witaminy C w surowicy, który można skorygować jedynie za pomocą dożylnej witaminy C w dawce większej niż 3 g dziennie. Niski lub niewykrywalny poziom witaminy C prawdopodobnie wynika z metabolicznego zużycia cząsteczki, jak również zwiększonej utraty nerki. Co więcej, w przeciwieństwie do wszystkich innych ssaków, naczelne i świnki morskie nie są w stanie syntetyzować witaminy C z powodu mutacji w genie oksydazy L-gulono-_-laktonu (GLO), który koduje enzym odpowiedzialny za katalizowanie ostatniego etapu biosyntezy witaminy C. U prawie wszystkich gatunków, z wyjątkiem ludzi i świnek morskich, produkcja witaminy C wzrasta podczas stresu i jest wydzielana przez nadnercza; u tych gatunków witamina C jest najlepiej uważana za „hormon stresu”. Witamina C jest niezbędnym kofaktorem do produkcji kortykosteroidów i katecholamin przez nadnercza. Wykazano, że witamina C odwraca supresję nadnerczy spowodowaną indukującymi dawkami etomidatu podczas znieczulenia.

Askorbinian przekazuje pojedynczy elektron we wszystkich swoich reakcjach redoks, generując rodnik askorbinianowy. Ten radykał nie jest zbyt reaktywny w stosunku do niczego oprócz siebie. Dysmutacja dwóch rodników askorbinianowych tworzy cząsteczkę askorbinianu i dehydroaskorbinianu. Hydroliza pierścienia laktonowego dehydroaskorbinianu nieodwracalnie przekształca go w kwas 2,3-diketo-1-gulonowy, który następnie przekształca się w szczawian. Szczawiany są zwykle wydalane przez nerki, a ich stężenie w surowicy wzrasta wraz z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących duże dawki witaminy C, przesycenie surowicy szczawianami może spowodować odkładanie się tkanki i krystalizację w nerkach. Glioksylan, produkt uboczny metabolizmu pośredniego, jest albo redukowany do szczawianu, albo utleniany do dwutlenku węgla (CO2) przez enzym aminotransferazę glioksylanową; pirofosforan tiaminy jest koenzymem niezbędnym do tej reakcji. Niedobór tiaminy zwiększa konwersję glioksylanu do szczawianu, co prowadzi do hiperoksalozy. Donnino i współpracownicy wykazali, że niedobór tiaminy jest powszechny (32%) u pacjentów z sepsą i że leczenie tiaminą u tych pacjentów zmniejsza śmiertelność. W analizie post-hoc tego badania autorzy ci wykazali, że tiamina zmniejsza ryzyko ostrego uszkodzenia nerek i wymaganego leczenia nerkozastępczego u wszystkich leczonych pacjentów.

Wcześniej sugerowano, że „… największa nadzieja na postęp terapeutyczny [w sepsie] będzie zależeć od ukierunkowania na szeroką podstawę, w którym jednocześnie ukierunkowuje się wiele składników”. Taka skojarzona „chemioterapia” ukierunkowana na wiele szlaków biologicznych jest standardowym podejściem w leczeniu choroby nowotworowej. Chociaż korzyści płynące z samej witaminy C, hydrokortyzonu i tiaminy są prawdopodobnie ograniczone, badacze uważają, że te leki działają synergistycznie, zmniejszając ryzyko niewydolności narządów i śmierci u pacjentów z sepsą. Ta hipoteza jest poparta wcześniejszymi badaniami, a ostatnio zestawem eleganckich eksperymentów przeprowadzonych przez Barabutis i in. Korzystając z zatwierdzonego modelu jednowarstwowego śródbłonka płuc, autorzy ci wykazali, że hydrokortyzon razem z witaminą C chroni śródbłonek naczyniowy przed uszkodzeniem przez endotoksyny, podczas gdy żaden z tych czynników nie miał takiego efektu osobno. Poprzednie badania wykazały, że witamina C odwraca utlenianie receptora glukokortykoidowego (GR), co jest prawdopodobną manifestacją posocznicy. Utlenianie GR ogranicza wiązanie GR z jednostkami odpowiadającymi zarówno na ligand, jak i DNA, zmniejszając aktywność glukokortykoidów. Ponadto glukokortykoidy zwiększają ekspresję sodowego transportera witaminy C-2 (SVCT-2), który jest niezbędnym białkiem transportowym niezbędnym do transportu witaminy C wewnątrz komórki.

Dlatego badacze proponują, aby „protokół resuscytacji metabolicznej” obejmujący witaminę C, kortykosteroidy i tiaminę ograniczył rozwój niewydolności narządów i zmniejszył śmiertelność u pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym. Postulat ten potwierdzają wstępne ustalenia Marika i in. W retrospektywnym badaniu klinicznym przed i po, autorzy ci porównali wyniki i przebieg kliniczny kolejnych pacjentów z sepsą leczonych dożylnie witaminą C, hydrokortyzonem i tiaminą w okresie 7 miesięcy (grupa leczona) z grupą kontrolną leczoną w okresie poprzedzającym 7 miesięcy. Pierwszorzędowym wynikiem było przeżycie w szpitalu. Wynik skłonności został wygenerowany w celu dostosowania głównego wyniku. Było 47 pacjentów zarówno w grupie leczonej, jak i kontrolnej, bez znaczących różnic w charakterystyce wyjściowej między dwiema grupami. Śmiertelność szpitalna wyniosła 8,5% (4 z 47) w grupie leczonej w porównaniu z 40,4% (19 z 47) w grupie kontrolnej (p < 0,001). Szansa zgonu skorygowana o skłonność do zgonu u pacjentów leczonych protokołem witaminy C wyniosła 0,13 (95% CI 0,04-0,48, p=0,002). Wynik SOFA zmniejszył się u wszystkich pacjentów w grupie leczonej, u żadnego nie rozwinęła się postępująca niewydolność narządowa. Wazopresory zostały odstawione od wszystkich pacjentów w grupie leczonej, średnio 18,3 ± 9,8 godziny po rozpoczęciu leczenia protokołem witaminy C. Średni czas stosowania wazopresora wynosił 54,9 ± 28,4 godziny w grupie kontrolnej (p<0,001). Wyniki tego badania dostarczają wystarczających informacji do zaprojektowania odpowiednio zasilanego, pragmatycznego, randomizowanego, kontrolowanego badania.