Metabolsk gjenoppliving ved bruk av askorbinsyre, tiamin og glukokortikoider i sepsis. (ORANGES)

Den globale byrden av sepsis er betydelig med anslagsvis 15 til 19 millioner tilfeller per år; de aller fleste av disse tilfellene forekommer i lavinntektsland. Med mer rettidig diagnose og forbedring i støttebehandling har 28-dagers dødelighet fra sepsis i høyinntektsland sunket til omtrent 25 %, men dødeligheten fra septisk sjokk er fortsatt så høy som 45 %. Dessuten rapporteres dødeligheten fra sepsis og septisk sjokk i lavinntektsland å være så høy som 60 %. I tillegg til korttidsdødelighet, lider septiske pasienter av en rekke kort- og langsiktige komplikasjoner og har økt risiko for død i opptil fem år etter den akutte hendelsen. I løpet av de siste 3 tiårene har det blitt utført over 100 kliniske fase II- og fase III-studier med testing av forskjellige nye farmakologiske midler og terapeutisk intervensjon i et forsøk på å forbedre utfallet av pasienter med sepsis og septisk sjokk; alle disse studiene har ikke klart å vise en forbedring i pasientresultater. Nye terapeutiske tilnærminger til sepsis er desperat påkrevd; tatt i betraktning den globale byrden av sepsis bør disse intervensjonene være effektive, billige, trygge og lett tilgjengelige.

En stor mengde eksperimentelle data har vist at både kortikosteroider og intravenøst ​​vitamin C reduserer aktivering av nukleær faktor ƘB (NFƘB) og demper frigjøringen av pro-inflammatoriske mediatorer, reduserer endotelskaden som er karakteristisk for sepsis og reduserer derved endotelial permeabilitet og forbedrer makrosirkulasjonsstrømmen. frigjøring av endogene katekolaminer og forbedrer vasopressorrespons. I dyremodeller har disse effektene resultert i redusert organskade og økt overlevelse. Kortikosteroider har blitt evaluert i flere kliniske studier, med meta-analyse av disse studiene som viser noe motstridende utfall. Lavdose stresskortikosteroider har vist seg å være trygge uten økt risiko for klinisk viktige komplikasjoner. Mens kortikosteroider reduserer vasopressoravhengighet, er effekten på overlevelse mindre tydelig.

Flere studier har undersøkt bruken av intravenøs vitamin C hos kritisk syke pasienter. Nathens et al randomiserte 595 kirurgiske ICU-pasienter (91 % traumepasienter) til å få intravenøs vitamin C og vitamin E i opptil 28 dager. Vitaminkombinasjonen var assosiert med en signifikant reduksjon i forekomsten av multippel systemorgansvikt (p=0,04). med en trend til redusert dødelighet og lengde på intensivopphold. Ingen bivirkninger ble notert med vitaminkombinasjonen. Fowler et al utførte en pilotstudie på 24 pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk. I denne studien ble pasienter randomisert til placebo (n=8), lavdose intravenøst ​​vitamin C (50 mg/kg) (n=8) eller høydose vitamin C (200 mg/kg). Vitamin C dempet den inflammatoriske responsen med begge doser av vitaminet uten bivirkninger. Selv om den sekventielle sepsisrelaterte organsviktscore (SOFA) falt betydelig i begge behandlingsarmene, var studien understyrket til å fastslå eventuelle utfallsfordeler. Zabet og kolleger utførte en randomisert kontrollert studie (RCT) der de evaluerte rollen til intravenøst ​​vitamin C i en dose på 100 mg/kg/dag (ca. 7g/dag) hos 28 kirurgiske ICU-pasienter med septisk sjokk. I denne studien var den gjennomsnittlige dosen av noradrenalin og varigheten av administreringen av noradrenalin signifikant lavere i askorbinsyren enn i placebogruppen. 28-dagers dødelighet var signifikant lavere i askorbinsyren enn i placebogruppen (14 % vs. 64 %, p = 0,009). Ingen bivirkninger relatert til vitamin C-infusjonen ble rapportert. Tanaka et al randomiserte 37 pasienter med alvorlig forbrenning til svært høy dose vitamin C (ca. 110g/dag) eller placebo. Pasienter som fikk vitamin C trengte mindre væskegjenoppliving med en trend mot redusert liggetid og dødelighet. Ingen bivirkninger ble observert med de svært høye dosene av vitamin C. Flere studier har administrert vitamin C i doser over 100 g/dag som adjuvant terapi hos pasienter med kreft uten merkbare bivirkninger. Vitamin C ser ut til å være giftig for normale menneskeceller (ikke kreftceller) ved en konsentrasjon på mer enn 25 millimol (mM). En dose på 6 g/dag vil oppnå en steady state serumkonsentrasjon på ca. 240 mikromol (uM), som er ca. 100 ganger mindre enn dosen som kreves for å forårsake cellulær toksisitet. Pakkevedlegget for vitamin C viser ingen kontraindikasjoner eller bivirkninger av stoffet og sier at så mye som "6 gram har blitt administrert uten bevis på toksisitet". Den eneste rapporterte restriksjonen for bruk av høydose intravenøs vitamin C er hos pasienter med kjent glukose-6-fosfatmangel (G6PD) hos hvem hemolyse er rapportert. Det er viktig å erkjenne at patenter med sepsis forutsigbart har svært lave vitamin C-nivåer i serum, som bare kan korrigeres med intravenøs vitamin C i en dose på mer enn 3g per dag. De lave eller uoppdagbare nivåene av vitamin C skyldes sannsynligvis metabolsk forbruk av molekylet samt økte nyretap. Videre, i motsetning til alle andre pattedyr, er ikke primater og marsvin i stand til å syntetisere vitamin C, skyldes mutasjoner i L-gulono-_-laktonoksidase (GLO) genet som koder for enzymet som er ansvarlig for å katalysere det siste trinnet i vitamin C biosyntese. Hos nesten alle arter, bortsett fra mennesker og marsvin, øker vitamin C-produksjonen under stress og skilles ut av binyrene; hos disse artene anses vitamin C best som et stress-"hormon". Vitamin C er en viktig kofaktor for produksjon av kortikosteroider og katekolaminer i binyrene. Vitamin C har vist seg å reversere binyrebarksuppresjon forårsaket av induksjonsdoser av etomidat under anestesi.

Askorbat donerer et enkelt elektron i alle redoksreaksjonene, og genererer askorbatradikalet. Denne radikalen er ikke særlig reaktiv med noe annet enn seg selv. Dismutering av to askorbatradikaler danner et molekyl hver av askorbat og dehydroaskorbat. Hydrolyse av laktonringen til dehydroaskorbat omdanner den irreversibelt til 2,3-diketo-1-gulonsyre som deretter omdannes til oksalat. Oksalat skilles normalt ut av nyrene og serumnivået vil øke ved nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får megadose vitamin C, kan overmetning av serum med oksalat føre til vevsavleiring samt krystallisering i nyrene. Glyoksylat, et biprodukt av intermediær metabolisme, reduseres enten til oksalat eller oksideres til karbondioksid (CO2) av enzymet glyoksylataminotransferase; tiaminpyrofosfat er et koenzym som kreves for denne reaksjonen. Tiaminmangel øker omdannelsen av glyoksylat til oksalat, noe som resulterer i hyperoksalose. Donnino og medarbeidere har vist at tiaminmangel er vanlig (32 %) hos pasienter med sepsis og at behandling med tiamin hos disse pasientene reduserer dødeligheten. I en post-hoc-analyse av denne studien viste disse forfatterne at tiamin reduserte risikoen for akutt nyreskade og nødvendigheten av nyreerstatningsterapi hos alle behandlede pasienter.

Det har tidligere blitt antydet at "...det beste håpet for terapeutiske fremskritt [i sepsis] vil avhenge av målretting på bred basis, der flere komponenter er målrettet på samme tid." En slik kombinasjon av "kjemoterapi" rettet mot flere biologiske veier er standardtilnærmingen i behandlingen av ondartet sykdom. Mens fordelene med vitamin C, hydrokortison og tiamin alene sannsynligvis er begrenset, mener etterforskerne at disse medisinene virker synergistisk for å redusere risikoen for organsvikt og død hos pasienter med sepsis. Denne hypotesen støttes tidligere forskning og mer nylig et sett med elegante eksperimenter utført av Barabutis et al. Ved å bruke en validert pulmonal endotelial monolagmodell, demonstrerte disse forfatterne at hydrokortison sammen med vitamin C beskyttet det vaskulære endotelet mot skade av endotoksin mens ingen av midlene alene hadde denne effekten. Tidligere forskning har vist at vitamin C reverserer oksidasjon av glukokortikoidreseptoren (GR), en sannsynlig manifestasjon av sepsis. Oksidasjon av GR begrenser binding av GR til både ligand- og DNA-responsive enheter, noe som reduserer aktiviteten til glukokortikoider. Videre øker glukokortikoider uttrykket av natrium vitamin C transporter-2 (SVCT-2) som er et essensielt transportprotein som er nødvendig for at vitamin C skal transporteres intracellulært.

Etterforskerne foreslår derfor at en "metabolisk gjenopplivingsprotokoll" inkludert vitamin C, kortikosteroider og tiamin vil begrense utviklingen av organsvikt og redusere dødeligheten hos pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk. Dette postulatet støttes av de foreløpige funnene av Marik et al. I en retrospektiv før-etter klinisk studie sammenlignet disse forfatterne utfallet og det kliniske forløpet til påfølgende septiske pasienter behandlet med intravenøs vitamin C, hydrokortison og tiamin i løpet av en 7-måneders periode (behandlingsgruppe) sammenlignet med en kontrollgruppe behandlet i løpet av de foregående 7 måneder. Det primære resultatet var sykehusoverlevelse. En tilbøyelighetsscore ble generert for å justere det primære resultatet. Det var 47 pasienter i både behandlings- og kontrollgruppene uten signifikante forskjeller i baseline-karakteristikker mellom de to gruppene. Sykehusdødeligheten var 8,5 % (4 av 47) i behandlingsgruppen sammenlignet med 40,4 % (19 av 47) i kontrollgruppen (p < 0,001). Tilbøyelighetsjusterte odds for dødelighet hos pasientene behandlet med vitamin C-protokollen var 0,13 (95 % KI 0,04-0,48, p=0,002). SOFA-skåren gikk ned hos alle pasientene i behandlingsgruppen, og ingen utviklet progressiv organsvikt. Vasopressorer ble avventet fra alle pasienter i behandlingsgruppen, et gjennomsnitt på 18,3 ± 9,8 timer etter oppstart av behandling med vitamin C-protokoll. Gjennomsnittlig varighet av vasopressorbruk var 54,9 ± 28,4 timer i kontrollgruppen (p<0,001). Resultatene av denne studien gir tilstrekkelig informasjon for utformingen av en tilstrekkelig drevet, pragmatisk randomisert kontrollert studie.