Étude pour évaluer la pharmacocinétique du télotristat éthyl chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère

Critère d'intégration:

• Sujets adultes de sexe masculin et féminin âgés de ≥ 18 à ≤ 70 ans, inclus, au moment du dépistage :

  1. Les femmes en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles (hystérectomie documentée, ligature des trompes ou salpingo-ovariectomie bilatérale) ou ménopausées (définies comme au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée). Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude depuis l'admission en unité de recherche clinique (CRU) jusqu'au suivi de sécurité.

     Les méthodes de contraception adéquates pour les sujets ou les partenaires comprennent le préservatif, le diaphragme ou la cape cervicale utilisés conjointement avec un gel, une mousse, une crème, un film ou un suppositoire spermicide. La contraception hormonale n'est PAS acceptable dans cette étude. Si nécessaire, les résultats d'hormone folliculo-stimulante (FSH)> 40 UI / L lors du dépistage sont confirmatifs en l'absence d'antécédents postménopausiques clairs.

  2. Les sujets masculins non stériles ayant des partenaires sexuels en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception adéquates depuis l'admission au CRU jusqu'au suivi de sécurité. Les méthodes de contraception adéquates pour les sujets ou les partenaires comprennent les éléments suivants : préservatif avec gel spermicide, diaphragme avec gel spermicide, stérilet (dispositif intra-utérin), stérilisation chirurgicale, vasectomie, pilule contraceptive orale, injections de dépo-progestérone, implant de progestérone (c'est-à-dire Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra® ; si un sujet n'est pas sexuellement actif, mais le devient, lui ou son partenaire doit utiliser des formes de contraception médicalement acceptées.
• Indice de masse corporelle ≥18,0 à ≤34,0 kg/m2, inclus, au dépistage
• Volonté de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans ce protocole
• Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit
• De plus, pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique :
• Diagnostic clinique de maladie hépatique chronique (stable pendant > 3 mois) avec des antécédents documentés d'insuffisance hépatique sous-jacente avec des caractéristiques de cirrhose et aucun épisode aigu de maladie dans les 30 jours précédant le dépistage, et aucun changement significatif de l'état de la maladie entre le dépistage et l'admission en CRU (Jour -1)
• Insuffisance hépatique classée comme sévère selon les critères C-P
• Un régime médicamenteux stable, défini comme ne commençant pas de nouveau(x) traitement(s) ou changement(s) significatif(s) de dosage dans les 30 jours précédant le dosage le jour 1 prévu, tel que déterminé par l'investigateur, le moniteur médical et/ou le commanditaire
• Les valeurs de laboratoire anormales doivent être cliniquement acceptables, à en juger par l'investigateur, le moniteur médical et/ou le commanditaire.
• De plus, pour les sujets témoins appariés en bonne santé avec une fonction hépatique normale :
• Chaque sujet sera démographiquement apparié à 1 des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère pour le sexe, l'âge (± 10 ans) et l'IMC (± 20%).
• Aucune maladie ou maladie cliniquement significative déterminée par les antécédents médicaux, y compris les troubles cardiaques, pulmonaires, hépatiques, biliaires, gastro-intestinaux (GI), endocrinologiques ou rénaux, ou le cancer au cours des 5 dernières années (sauf cancer localisé ou in situ de la peau) , examen physique, tests de laboratoire clinique et électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations
• Toutes les valeurs de laboratoire lors du dépistage et de l'admission en CRU se situent dans la plage normale ou sont évaluées comme non cliniquement significatives (NCS) par l'investigateur si elles se situent en dehors de la plage normale. Une seule répétition du test, à la discrétion de l'enquêteur, est autorisée pendant la période de sélection pour déterminer l'éligibilité.

Critère d'exclusion:

• Présence de résultats physiques, de laboratoire ou d'ECG cliniquement significatifs qui, de l'avis de l'investigateur, du moniteur médical et/ou du promoteur, peuvent interférer avec tout aspect de la conduite de l'étude ou de l'interprétation des résultats, notamment :

  1. Tout rythme anormal cliniquement significatif
  2. Autres anomalies de l'ECG cliniquement pertinentes
• Réception de tout agent expérimental ou médicament à l'étude dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'admission au CRU
• Réception de tout agent thérapeutique à base de protéines ou d'anticorps (par exemple, hormones de croissance ou anticorps monoclonaux) dans les 3 mois précédant l'administration le jour 1 prévu. Remarque : le vaccin antigrippal sera autorisé s'il est administré > 21 jours avant l'administration.
• Exposition antérieure au médicament à l'étude
• Fumer plus de 20 cigarettes (par exemple, 1 paquet) par jour ou l'équivalent (par exemple, cigarette électronique à vapeur, pipe, cigare, tabac à chiquer, timbre à la nicotine, gomme à la nicotine); incapable ou refusant de s'abstenir de fumer et de consommer du tabac pendant 2 heures avant l'administration et 4 heures après l'administration de la dose.
• Antécédents de toute réaction indésirable grave ou d'hypersensibilité à tout composant inactif du médicament à l'étude, à moins que la réaction ne soit jugée non pertinente pour l'étude par l'investigateur, le moniteur médical et/ou le commanditaire
• Existence de toute condition chirurgicale ou médicale qui, de l'avis de l'investigateur, du moniteur médical et/ou du commanditaire, pourrait interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de TE ou de LP-778902 (y compris la chirurgie bariatrique, la cholécystectomie, ou toute autre chirurgie gastro-intestinale, à l'exception de l'appendicectomie et de la réparation d'une hernie, qui sont acceptables)
• Antécédents de chirurgie majeure dans les 6 mois ou chirurgie prévue avant l'admission prévue en CRU
• Antécédents de maladie rénale ou test de la fonction rénale significativement anormal (taux de filtration glomérulaire [TFG] <60 mL/min, tel que calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault) à l'admission à l'URC
• Antécédents de toute infection active dans les 30 jours précédant le jour 1, si jugé cliniquement significatif par l'investigateur, le moniteur médical et / ou le promoteur
• Don ou perte de > 500 ml de sang ou de produit sanguin dans les 3 mois précédant l'admission à l'URC
• Femmes qui allaitent ou envisagent de devenir enceintes pendant l'étude
• Test de grossesse sérique positif (femmes uniquement)
• Dépistage d'urine positif pour les drogues d'abus (à l'exclusion de la cotinine) lors du dépistage ou de l'admission à l'URC, sauf si le résultat est dû à un médicament prescrit et est jugé sans rapport avec l'étude par le moniteur médical et/ou le commanditaire.
• Consommation d'alcool dans les 3 jours avant l'admission au CRU le jour -1 (confirmée par le dépistage de l'alcoolémie) et pendant la durée de la période de confinement
• Consommation de produits contenant de la caféine et/ou de la xanthine (par exemple, cola, café, thé, chocolat) dans les 72 heures précédant l'admission au CRU (jour -1) et pendant la durée de la période de confinement
• Consommation de pamplemousse, d'oranges de Séville et de produits contenant du pamplemousse ou de l'orange de Séville dans les 72 heures précédant l'admission au CRU (jour -1) et pendant la durée de la période de confinement
• Nécessité de restrictions alimentaires particulières, à moins que les restrictions ne soient approuvées par l'investigateur, le moniteur médical et/ou le commanditaire
• Incapacité ou difficulté à avaler des comprimés entiers
• Mauvais accès veineux tel que défini par l'investigateur ou une personne désignée
• Toute autre condition qui compromet la capacité du sujet à fournir un consentement éclairé ou à se conformer aux objectifs et aux procédures de ce protocole, tel que jugé par l'investigateur, le moniteur médical et/ou le commanditaire
• Incapable ou refusant de coopérer avec l'enquêteur pour quelque raison que ce soit
• Employé du chercheur ou du centre d'étude, directement impliqué dans l'étude proposée ou d'autres études sous la direction de ce chercheur ou centre d'étude, ainsi que les membres de la famille des employés ou du chercheur
• Si l'héparine doit être utilisée pendant l'échantillonnage pharmacocinétique, les sujets ayant des antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine ne seront pas inclus.
• Administration d'agents supprimant l'acide gastrique ou d'octréotide à courte durée d'action dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament, avant l'admission en CRU
• Utilisation d'agents connus pour modifier la motilité gastro-intestinale, y compris, mais sans s'y limiter, les agents procinétiques, les antidiarrhéiques, les opiacés, les antispasmodiques, les anticholinergiques et les antiémétiques.
• De plus, pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique :
• Utilisation d'acétaminophène ou de produits contenant de l'acétaminophène dans les 14 jours précédant l'administration du jour 1 prévu et jusqu'à la sortie, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur, le moniteur médical et/ou le promoteur
• Preuve d'une maladie active importante, y compris gastro-entérologique (autre que la cirrhose hépatique), cardiaque (p. ex., infarctus du myocarde au cours de l'année écoulée, angor ou insuffisance cardiaque congestive), rénale, respiratoire, endocrinienne, hématologique, neuropsychiatrique ou néoplasique (basale ou épidermoïde cancer de la peau est acceptable) maladie
• Infection importante ou hospitalisation dans les 4 semaines précédant le jour 1 prévu
• Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs ; excluant les anticorps contre le virus de l'hépatite C [VHC]) ou positifs pour les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Les sujets atteints du virus de l'hépatite C chronique (VHC) (durée > 6 mois) sont éligibles pour l'inscription, s'ils sont stables.
• Cholangite sclérosante primitive ou obstruction biliaire préalablement diagnostiquée
• Un changement dans toute valeur de laboratoire clinique du dépistage au jour -1 qui est considéré par l'investigateur, le moniteur médical et/ou le promoteur comme étant cliniquement significatif
• Antécédents de greffe, shunts portals, hémorragies variqueuses récentes ou signes de syndrome hépatorénal. Remarque : La clairance de la créatinine doit être ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
• Sujets avec une espérance de vie inférieure à 3 mois
• De plus, pour les sujets sains :
• Utilisation de tout médicament (sur ordonnance ou en vente libre), tisane, boissons énergisantes, produits à base de plantes (par exemple, millepertuis, ail, chardon-Marie) ou suppléments/doses suprathérapeutiques de vitamines dans les 14 jours précédant le jour prévu 1 et pendant toute la durée de l'étude, à l'exception de celles validées par l'Investigateur, le Moniteur Médical et/ou le Promoteur ou son représentant (ex : acétaminophène). Remarque : L'utilisation de quantités typiques d'ail utilisées dans la préparation d'aliments est autorisée.
• Antécédents de maladie hépatique ou tests de la fonction hépatique significativement anormaux (> 1,5 x limite supérieure de la normale [LSN]) lors du dépistage. Remarque : La bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe est < 35 %.
• Panel positif pour l'hépatite (y compris HBsAg et anticorps anti-VHC) ou dépistages positifs pour les anticorps anti-VIH
• Antécédents de tout trouble cliniquement pertinent psychiatrique, rénal, hépatique, pancréatique, endocrinologique, cardiovasculaire, neurologique, hématologique
• Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie dans les 2 ans précédant le dépistage selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition
• Conditions simultanées qui pourraient interférer avec les mesures de sécurité et/ou de tolérabilité