Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Telotristat-Ethyl bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Erwachsene männliche und weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 bis ≤ 70 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings:

  1. Frauen im nicht gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril (dokumentierte Hysterektomie, Tubenligatur oder bilaterale Salpingo-Oophorektomie) oder postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate spontane Amenorrhoe) sein. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen während der Studie von der Aufnahme in die klinische Forschungseinheit (CRU) bis zur Sicherheitsnachsorge.

     Zu den geeigneten Verhütungsmethoden für Probanden oder Partner gehören Kondome, Diaphragmen oder Portiokappen in Verbindung mit Spermizidgel, -schaum, -creme, -film oder -zäpfchen. Eine hormonelle Empfängnisverhütung ist in dieser Studie NICHT akzeptabel. Falls erforderlich, sind Ergebnisse des follikelstimulierenden Hormons (FSH) >40 IU/L beim Screening bestätigend, wenn keine eindeutige postmenopausale Vorgeschichte vorliegt.

  2. Nicht sterile männliche Probanden mit Sexualpartnern im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung angemessener Verhütungsmethoden von der CRU-Aufnahme bis zur Sicherheitsnachsorge zustimmen. Zu den geeigneten Verhütungsmethoden für Probanden oder Partner gehören: Kondom mit Spermizidgel, Diaphragma mit Spermizidgel, Spirale (Intrauterinpessar), chirurgische Sterilisation, Vasektomie, orale Verhütungspille, Depo-Progesteron-Injektionen, Progesteronimplantat (z. B. Implanon®). , NuvaRing®, Ortho Evra®; Wenn eine Person nicht sexuell aktiv ist, aber aktiv wird, sollte sie oder ihr Partner medizinisch anerkannte Formen der Empfängnisverhütung anwenden.
• Body-Mass-Index ≥18,0 bis ≤34,0 kg/m2, einschließlich, beim Screening
• Bereit, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Zusätzlich für Personen mit Leberfunktionsstörung:
• Klinische Diagnose einer chronischen Lebererkrankung (stabil für > 3 Monate) mit einer dokumentierten Vorgeschichte einer zugrunde liegenden Leberinsuffizienz mit Merkmalen einer Zirrhose und ohne akute Krankheitsepisoden innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening und ohne signifikante Änderung des Krankheitsstatus vom Screening bis zur CRU-Aufnahme (Tag 1)
• Leberfunktionsstörung, die anhand der C-P-Kriterien als schwerwiegend eingestuft wird
• Ein stabiles Medikationsschema, das bedeutet, dass innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung am geplanten Tag 1 keine neue(n) Therapie(n) begonnen wird oder sich die Dosierung(en) erheblich ändert, wie vom Prüfer, dem medizinischen Monitor und/oder dem Sponsor festgelegt
• Abnormale Laborwerte müssen nach Beurteilung durch den Prüfer, den medizinischen Monitor und/oder den Sponsor klinisch akzeptabel sein.
• Zusätzlich gilt für gesunde Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion:
• Jeder Proband wird demografisch einem der Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung hinsichtlich Geschlecht, Alter (±10 Jahre) und BMI (±20 %) zugeordnet.
• Keine klinisch bedeutsame Krankheit oder Erkrankung gemäß Anamnese, einschließlich Herz-, Lungen-, Leber-, Gallen-, Magen-Darm- (GI), endokrinologischer oder renaler Erkrankungen oder Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre (außer lokalisierter oder in situ-Hautkrebs) , körperliche Untersuchung, klinische Labortests und 12-Kanal-Elektrokardiogramme (EKGs)
• Alle Laborwerte beim Screening und bei der CRU-Aufnahme liegen im Normbereich oder werden vom Prüfer als nicht klinisch signifikant (NCS) bewertet, wenn sie außerhalb des Normbereichs liegen. Während des Screening-Zeitraums ist eine einzelne Testwiederholung nach Ermessen des Prüfarztes zulässig, um die Eignung festzustellen.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen klinisch bedeutsamer körperlicher, Labor- oder EKG-Befunde, die nach Ansicht des Prüfarztes, des medizinischen Monitors und/oder des Sponsors jeden Aspekt der Studiendurchführung oder Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen können, einschließlich:

  1. Jeder klinisch signifikante abnormale Rhythmus
  2. Andere EKG-Anomalien, die klinisch relevant sind
• Erhalt eines Prüfpräparats oder Studienmedikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der CRU-Aufnahme
• Erhalt von Therapeutika auf Protein- oder Antikörperbasis (z. B. Wachstumshormone oder monoklonale Antikörper) innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung am geplanten Tag 1. Hinweis: Influenza-Impfstoffe sind zulässig, wenn sie >21 Tage vor der Dosierung verabreicht werden.
• Vorheriger Kontakt mit dem Studienmedikament
• Rauchen von mehr als 20 Zigaretten (z. B. 1 Packung) pro Tag oder gleichwertigem Zigarettenrauch (z. B. E-Zigarette, Pfeife, Zigarre, Kautabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi); nicht in der Lage oder nicht bereit, 2 Stunden vor der Dosierung und 4 Stunden nach der Verabreichung der Dosis auf das Rauchen und den Tabakkonsum zu verzichten.
• Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen oder Überempfindlichkeit gegen einen inaktiven Bestandteil des Studienmedikaments, es sei denn, die Reaktion wird vom Prüfer, dem medizinischen Monitor und/oder dem Sponsor als irrelevant für die Studie erachtet
• Vorliegen eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfers, des medizinischen Monitors und/oder des Sponsors die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von TE oder LP-778902 beeinträchtigen könnte (einschließlich bariatrischer Chirurgie, Cholezystektomie, oder jede andere Magen-Darm-Operation, mit Ausnahme von Blinddarmentfernung und Hernienreparatur, die akzeptabel sind)
• Anamnese einer größeren Operation innerhalb von 6 Monaten oder einer erwarteten Operation vor der geplanten Aufnahme in die CRU
• Vorgeschichte einer Nierenerkrankung oder eines signifikant abnormalen Nierenfunktionstests (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) bei der Aufnahme in die CRU
• Anamnese einer aktiven Infektion innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1, sofern diese vom Prüfer, dem medizinischen Monitor und/oder dem Sponsor als klinisch bedeutsam erachtet wird
• Spende oder Verlust von >500 ml Blut oder Blutprodukt innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die CRU
• Frauen, die während der Studie stillen oder eine Schwangerschaft planen
• Positiver Serumschwangerschaftstest (nur für Frauen)
• Positiver Urintest auf Drogen (ausgenommen Cotinin) beim Screening oder bei der CRU-Aufnahme, es sei denn, das Ergebnis ist auf ein verschriebenes Medikament zurückzuführen und wird vom medizinischen Monitor und/oder Sponsor als nicht mit der Studie zusammenhängend erachtet.
• Alkoholkonsum innerhalb von 3 Tagen vor der CRU-Aufnahme am Tag -1 (bestätigt durch Alkohol-Atemtest) und für die Dauer der Entbindungsperiode
• Konsum koffein- und/oder
• Verzehr von Grapefruit, Sevilla-Orangen und Grapefruit- oder Sevilla-Orangen enthaltenden Produkten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme in die CRU (Tag -1) und für die Dauer der Ausgangssperre
• Es sind besondere Ernährungseinschränkungen erforderlich, es sei denn, die Beschränkungen werden vom Prüfarzt, dem medizinischen Betreuer und/oder dem Sponsor genehmigt
• Unfähigkeit oder Schwierigkeiten, ganze Tabletten zu schlucken
• Schlechter venöser Zugang gemäß Definition des Prüfarztes oder eines Beauftragten
• Jeder andere Zustand, der die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen oder die Ziele und Verfahren dieses Protokolls einzuhalten, wie vom Prüfer, dem medizinischen Monitor und/oder dem Sponsor beurteilt
• Aus irgendeinem Grund nicht in der Lage oder nicht bereit, mit dem Ermittler zusammenzuarbeiten
• Mitarbeiter des Prüfers oder Studienzentrums, die direkt an der vorgeschlagenen Studie oder anderen Studien unter der Leitung dieses Prüfers oder Studienzentrums beteiligt sind, sowie Familienangehörige der Mitarbeiter oder des Prüfers
• Wenn während der PK-Probenahme Heparin verwendet werden soll, werden Probanden mit bekannter Heparinempfindlichkeit oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie nicht in die Studie aufgenommen.
• Verabreichung von Mitteln zur Unterdrückung der Magensäure oder kurzwirksamem Octreotid innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor der Aufnahme in die CRU
• Verwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die gastrointestinale Motilität verändern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, prokinetische Wirkstoffe, Mittel gegen Durchfall, Opiate, krampflösende Mittel, Anticholinergika und Antiemetika.
• Zusätzlich für Personen mit Leberfunktionsstörung:
• Verwendung von Paracetamol oder Paracetamol-haltigen Produkten innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung am geplanten ersten Tag und bis zur Entlassung, es sei denn, dies wird vom Prüfer, dem medizinischen Monitor und/oder dem Sponsor als akzeptabel erachtet
• Hinweise auf eine signifikante aktive Erkrankung, einschließlich gastroenterologischer (außer Leberzirrhose), kardialer (z. B. Myokardinfarkt im vergangenen Jahr, Angina pectoris oder kongestiver Herzinsuffizienz), renaler, respiratorischer, endokriner, hämatologischer, neuropsychiatrischer oder neoplastischer (Basal- oder Plattenepithelkarzinome). Hautkrebs ist akzeptabel) Krankheit
• Signifikante Infektion oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten ersten Tag
• Positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg; ohne Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper) oder positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Personen mit chronischem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Dauer > 6 Monate) können bei stabiler Dauer eingeschrieben werden.
• Primär sklerosierende Cholangitis oder vorläufig diagnostizierte Gallengangsobstruktion
• Eine Änderung eines klinischen Laborwerts vom Screening bis zum ersten Tag, die vom Prüfer, dem medizinischen Monitor und/oder dem Sponsor als klinisch bedeutsam erachtet wird
• Vorgeschichte von Transplantationen, Pfortader-Shunts, kürzlich aufgetretenen Varizenblutungen oder Anzeichen eines hepatorenalen Syndroms. Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung ≥60 ml/min betragen.
• Probanden mit einer Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten
• Zusätzlich gilt für gesunde Probanden:
• Einnahme von Medikamenten (verschreibungspflichtig oder rezeptfrei), Kräutertees, Energy-Drinks, Kräuterprodukten (z. B. Johanniskraut, Knoblauch, Mariendistel) oder Nahrungsergänzungsmitteln/supratherapeutischen Vitamindosen innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Tag 1 und während der gesamten Dauer der Studie, mit Ausnahme derjenigen, die vom Prüfarzt, dem medizinischen Monitor und/oder dem Sponsor oder seinem Vertreter genehmigt wurden (z. B. Paracetamol). Hinweis: Die Verwendung typischer Mengen Knoblauch, die bei der Zubereitung von Lebensmitteln verwendet werden, ist zulässig.
• Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder signifikant abnormaler Leberfunktionstests (>1,5 x Obergrenze des Normalwerts [ULN]) beim Screening. Hinweis: Isoliertes Bilirubin >1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn das Bilirubin fraktioniert ist und das direkte Bilirubin <35 % beträgt.
• Positives Hepatitis-Panel (einschließlich HBsAg- und HCV-Antikörper) oder positives HIV-Antikörper-Screening
• Anamnese aller klinisch relevanten psychiatrischen, renalen, hepatischen, pankreatischen, endokrinologischen, kardiovaskulären, neurologischen und hämatologischen Erkrankungen
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Auflage
• Gleichzeitige Bedingungen, die Sicherheits- und/oder Verträglichkeitsmessungen beeinträchtigen könnten