Studie ter evaluatie van de farmacokinetiek van telotristat-ethyl bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

• Volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van ≥18 tot en met ≤70 jaar op het moment van de screening:

  1. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn (gedocumenteerde hysterectomie, afbinden van de eileiders of bilaterale salpingo-ovariëctomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 maanden spontane amenorroe). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie vanaf de opname in de Clinical Research Unit (CRU) via Safety Follow-up.

     Adequate anticonceptiemethoden voor proefpersonen of partner zijn onder meer condoom, pessarium of cervicaal kapje dat wordt gebruikt in combinatie met zaaddodende gel, schuim, crème, film of zetpil. Hormonale anticonceptie is in dit onderzoek NIET acceptabel. Indien nodig zijn resultaten van follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 IE/L bij de screening bevestigend bij afwezigheid van een duidelijke postmenopauzale voorgeschiedenis.

  2. Niet-steriele mannelijke proefpersonen met seksuele partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf CRU-opname tot en met Safety Follow-up. Adequate anticonceptiemethoden voor proefpersonen of partner zijn onder andere: condoom met zaaddodende gel, pessarium met zaaddodende gel, spiraaltje (spiraaltje), chirurgische sterilisatie, vasectomie, orale anticonceptiepil, depo-progesteron-injecties, progesteron-implantaat (dwz Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; als een proefpersoon niet seksueel actief is, maar actief wordt, moet hij of zijn partner medisch aanvaarde vormen van anticonceptie gebruiken.
• Body mass index ≥18,0 t/m ≤34,0 kg/m2, inclusief, bij Screening
• Bereid zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Bovendien, voor proefpersonen met een leverfunctiestoornis:
• Klinische diagnose van chronische leverziekte (stabiel gedurende >3 maanden) met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van onderliggende leverinsufficiëntie met kenmerken van cirrose en geen acute ziekte-episodes binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, en geen significante verandering in de ziektestatus van screening tot CRU-opname (Dag 1)
• Leverinsufficiëntie geclassificeerd als ernstig met behulp van CP-criteria
• Een stabiel medicatieregime, gedefinieerd als het niet starten van nieuwe therapie(ën) of significant veranderende dosering(en) binnen 30 dagen voorafgaand aan dosering op geplande dag 1, zoals bepaald door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor
• Abnormale laboratoriumwaarden moeten klinisch aanvaardbaar zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor.
• Bovendien, voor gezonde gematchte controlepersonen met een normale leverfunctie:
• Elke proefpersoon wordt demografisch gematcht met 1 van de proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis voor geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en BMI (± 20%).
• Geen klinisch significante ziekte of ziekte zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, inclusief hart-, long-, lever-, gal-, gastro-intestinale (GI), endocrinologische of nieraandoeningen, of kanker in de afgelopen 5 jaar (behalve gelokaliseerde of in situ kanker van de huid) , lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtests en 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG's)
• Alle laboratoriumwaarden bij screening en CRU-opname vallen binnen het normale bereik of worden door de onderzoeker beoordeeld als niet klinisch significant (NCS) als ze buiten het normale bereik vallen. Een enkele testherhaling naar goeddunken van de onderzoeker is toegestaan ​​tijdens de screeningperiode om te bepalen of u in aanmerking komt.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van klinisch significante fysieke, laboratorium- of ECG-bevindingen die, naar de mening van de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor, elk aspect van het onderzoeksgedrag of de interpretatie van resultaten kunnen verstoren, waaronder:

  1. Elk klinisch significant abnormaal ritme
  2. Andere ECG-afwijkingen die klinisch relevant zijn
• Ontvangst van een onderzoeksmiddel of studiegeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan CRU-opname
• Ontvangst van therapeutische middelen op basis van eiwitten of antilichamen (bijv. groeihormonen of monoklonale antilichamen) binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosering op de geplande dag 1. Opmerking: Influenzavaccin is toegestaan ​​indien toegediend >21 dagen voorafgaand aan de dosering.
• Eerdere blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel
• Meer dan 20 sigaretten (bijv. 1 pakje) per dag of gelijkwaardig roken (bijv. e-vapor sigaret, pijp, sigaar, pruimtabak, nicotinepleister, nicotinegom); niet in staat of niet bereid zijn om te stoppen met roken en tabaksgebruik gedurende 2 uur voorafgaand aan de dosering en 4 uur na toediening van de dosis.
• Geschiedenis van een ernstige bijwerking of overgevoeligheid voor een inactief bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de reactie door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor als irrelevant wordt beschouwd voor het onderzoek
• Bestaan ​​van een chirurgische of medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor, de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van TE of LP-778902 zou kunnen verstoren (inclusief bariatrische chirurgie, cholecystectomie, of enige andere gastro-intestinale operatie, behalve appendectomie en herstel van hernia, die acceptabel zijn)
• Geschiedenis van een grote operatie binnen 6 maanden of verwachte operatie voorafgaand aan geplande CRU-opname
• Voorgeschiedenis van nierziekte of significant abnormale nierfunctietest (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] <60 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) bij CRU-opname
• Geschiedenis van een actieve infectie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1, indien klinisch significant geacht door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor
• Donatie of verlies van >500 ml bloed of bloedproduct binnen 3 maanden voorafgaand aan CRU-opname
• Vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Positieve serumzwangerschapstest (alleen vrouwen)
• Positieve urinescreening op drugsmisbruik (exclusief cotinine) bij screening of CRU-opname, tenzij het resultaat te wijten is aan voorgeschreven medicatie en door de medische monitor en/of sponsor niet gerelateerd wordt geacht aan het onderzoek.
• Consumptie van alcohol binnen 3 dagen uur voorafgaand aan CRU-opname op dag -1 (zoals bevestigd door alcohol-ademscherm) en voor de duur van de quarantaineperiode
• Consumptie van cafeïne- en/of xanthinebevattende producten (bijv. cola, koffie, thee, chocolade) binnen 72 uur voorafgaand aan CRU-opname (dag -1) en voor de duur van de quarantaineperiode
• Consumptie van grapefruit, Sevilla-sinaasappelen en grapefruit- of Sevilla-sinaasappelbevattende producten binnen 72 uur voorafgaand aan CRU-opname (dag -1) en voor de duur van de quarantaineperiode
• Noodzaak van speciale dieetbeperkingen, tenzij de beperkingen zijn goedgekeurd door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor
• Onvermogen of moeite met het doorslikken van hele tabletten
• Slechte veneuze toegang zoals gedefinieerd door de onderzoeker of een aangewezen persoon
• Elke andere aandoening die het vermogen van de proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven of om te voldoen aan de doelstellingen en procedures van dit protocol in gevaar brengt, zoals beoordeeld door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor
• Om welke reden dan ook niet kunnen of willen samenwerken met de Onderzoeker
• Medewerker van de Onderzoeker of studiecentrum, met directe betrokkenheid bij de voorgestelde studie of andere onderzoeken onder leiding van die Onderzoeker of studiecentrum, alsmede gezinsleden van de medewerkers of de Onderzoeker
• Als heparine moet worden gebruikt tijdens PK-bemonstering, worden proefpersonen met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie niet ingeschreven.
• Toediening van maagzuuronderdrukkende middelen of kortwerkende octreotide binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, voorafgaand aan CRU-opname
• Gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze de GI-motiliteit veranderen, waaronder, maar niet beperkt tot, prokinetische middelen, middelen tegen diarree, opiaten, antispasmodica, anticholinergica en anti-emetica.
• Bovendien, voor proefpersonen met een leverfunctiestoornis:
• Gebruik van paracetamol of paracetamol-bevattende producten binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering op geplande dag 1 en tot ontslag, tenzij dit aanvaardbaar wordt geacht door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor
• Bewijs van significante actieve ziekte, waaronder gastro-enterologische (anders dan levercirrose), cardiale (bijv. Myocardinfarct in het afgelopen jaar, angina of congestief hartfalen), renale, respiratoire, endocriene, hematologische, neuropsychiatrische of neoplastische (basale of plaveiselcel) huidkanker is aanvaardbaar) ziekte
• Significante infectie of ziekenhuisopname binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande Dag 1
• Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg; exclusief hepatitis C-virus [HCV]-antilichaam) of positieve antilichaamschermen voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: Proefpersonen met chronisch hepatitis C-virus (HCV) (duur >6 maanden) komen in aanmerking voor inschrijving, mits stabiel.
• Primaire scleroserende cholangitis of voorlopig gediagnosticeerde galwegobstructie
• Een verandering in een klinische laboratoriumwaarde van screening tot dag -1 die door de onderzoeker, medische monitor en/of de sponsor als klinisch significant wordt beschouwd
• Geschiedenis van transplantatie, portale shunts, recente varicesbloedingen of tekenen van hepatorenaal syndroom. Opmerking: Creatinineklaring moet ≥60 ml/min zijn met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
• Proefpersonen met een levensverwachting van minder dan 3 maanden
• Bovendien, voor gezonde proefpersonen:
• Gebruik van medicijnen (op recept of vrij verkrijgbaar), kruidenthee, energiedrankjes, kruidenproducten (bijv. sint-janskruid, knoflook, mariadistel) of supplementen/supratherapeutische doses vitamines binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande dag 1 en gedurende de gehele duur van het onderzoek, met uitzondering van de onderzoeken die zijn goedgekeurd door de onderzoeker, de medische waarnemer en/of de sponsor of de vertegenwoordiger van de sponsor (bijv. paracetamol). Opmerking: het gebruik van typische hoeveelheden knoflook die worden gebruikt bij de bereiding van voedselproducten is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van leverziekte of significant abnormale leverfunctietesten (>1,5 x bovengrens van normaal [ULN]) bij screening. Opmerking: geïsoleerd bilirubine >1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%.
• Positief hepatitis-panel (inclusief HBsAg- en HCV-antilichaam) of positieve hiv-antilichaamscreens
• Geschiedenis van elke klinisch relevante psychiatrische, nier-, lever-, pancreas-, endocrinologische, cardiovasculaire, neurologische, hematologische
• Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan screening volgens criteria voor diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, 5e editie
• Gelijktijdige omstandigheden die veiligheids- en/of tolerantiemetingen kunnen verstoren