Badanie oceniające farmakokinetykę telotristatu etylowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od ≥18 do ≤70 lat włącznie, w czasie badania przesiewowego:

  1. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być chirurgicznie bezpłodne (udokumentowana histerektomia, podwiązanie jajowodów lub obustronna resekcja jajowodów) lub pomenopauzalne (zdefiniowane jako co najmniej 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki). Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania od przyjęcia do jednostki badań klinicznych (CRU) do obserwacji bezpieczeństwa.

     Odpowiednie metody antykoncepcji dla pacjentek lub partnerów obejmują prezerwatywy, diafragmy lub kapturki naszyjkowe stosowane w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym w postaci żelu, pianki, kremu, filmu lub czopka. Antykoncepcja hormonalna NIE jest dopuszczalna w tym badaniu. Jeśli to konieczne, wyniki hormonu folikulotropowego (FSH) >40 IU/l podczas badania przesiewowego są potwierdzeniem przy braku wyraźnego wywiadu pomenopauzalnego.

  2. Niesterylni mężczyźni, których partnerzy seksualni mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji od przyjęcia CRU do kontroli bezpieczeństwa. Odpowiednie metody antykoncepcji dla pacjentki lub partnera obejmują: prezerwatywę z żelem plemnikobójczym, diafragmę z żelem plemnikobójczym, cewkę (wkładkę wewnątrzmaciczną), sterylizację chirurgiczną, wazektomię, doustną pigułkę antykoncepcyjną, zastrzyki depo-progesteronu, implant progesteronu (tj. Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; jeśli pacjent nie jest aktywny seksualnie, ale staje się aktywny, on lub jego partner powinni stosować medycznie akceptowane formy antykoncepcji.
• Wskaźnik masy ciała ≥18,0 do ≤34,0 kg/m2 włącznie, w czasie badania przesiewowego
• Chęć przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole
• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Dodatkowo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:
• Rozpoznanie kliniczne przewlekłej choroby wątroby (stabilnej >3 miesiące) z udokumentowanym wywiadem niewydolności wątroby z cechami marskości wątroby i bez ostrych epizodów choroby w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym i bez istotnej zmiany statusu choroby od badania przesiewowego do przyjęcia do CRU (Dzień 1)
• Zaburzenia czynności wątroby sklasyfikowane jako ciężkie na podstawie kryteriów C-P
• Stabilny schemat leczenia, zdefiniowany jako nierozpoczynanie nowej(ych) terapii lub znaczących zmian dawkowania w ciągu 30 dni przed podaniem dawki w planowanym Dniu 1, zgodnie z ustaleniami Badacza, Monitora Medycznego i/lub Sponsora
• Nieprawidłowe wartości laboratoryjne muszą być klinicznie akceptowalne, zgodnie z oceną Badacza, Monitora Medycznego i/lub Sponsora.
• Dodatkowo, dla zdrowych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby:
• Każdy pacjent zostanie demograficznie dopasowany do jednego z pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pod względem płci, wieku (±10 lat) i BMI (±20%).
• Brak klinicznie istotnej choroby lub choroby określonej na podstawie historii medycznej, w tym chorób serca, płuc, wątroby, dróg żółciowych, żołądkowo-jelitowych (GI), endokrynologicznych lub zaburzeń nerek lub raka w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem zlokalizowanego lub in situ raka skóry) , badanie fizykalne, kliniczne testy laboratoryjne i 12-odprowadzeniowe elektrokardiogramy (EKG)
• Wszystkie wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego i przyjęcia do CRU mieszczą się w normalnym zakresie lub są oceniane przez badacza jako nieistotne klinicznie (NCS), jeśli wykraczają poza normalny zakres. Pojedyncze powtórzenie testu według uznania Badacza jest dozwolone w Okresie przesiewowym w celu określenia kwalifikowalności.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność istotnych klinicznie zmian fizycznych, laboratoryjnych lub EKG, które w opinii badacza, monitora medycznego i/lub sponsora mogą zakłócać dowolny aspekt prowadzenia badania lub interpretacji wyników, w tym:

  1. Każdy istotny klinicznie nieprawidłowy rytm
  2. Inne nieprawidłowości w zapisie EKG, które są istotne klinicznie
• Otrzymanie jakiegokolwiek badanego środka lub badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed przyjęciem do CRU
• Otrzymanie jakichkolwiek środków terapeutycznych opartych na białkach lub przeciwciałach (np. hormony wzrostu lub przeciwciała monoklonalne) w ciągu 3 miesięcy przed dawkowaniem w planowanym dniu 1. Uwaga: Szczepionka przeciw grypie będzie dozwolona, ​​jeśli zostanie podana >21 dni przed dawkowaniem.
• Wcześniejsza ekspozycja na badany lek
• Palenie więcej niż 20 papierosów (np. 1 paczka) dziennie lub ekwiwalentu (np. e-papierosa, fajki, cygara, tytoniu do żucia, plastra nikotynowego, gumy nikotynowej); nie mogą lub nie chcą powstrzymać się od palenia i używania tytoniu przez 2 godziny przed podaniem dawki i 4 godziny po podaniu dawki.
• Historia jakiejkolwiek poważnej reakcji niepożądanej lub nadwrażliwości na jakikolwiek nieaktywny składnik badanego leku, chyba że reakcja zostanie uznana przez Badacza, Monitora Medycznego i/lub Sponsora za nieistotną dla badania
• Występowanie jakichkolwiek schorzeń chirurgicznych lub medycznych, które w ocenie Badacza, Monitora Medycznego i/lub Sponsora mogą zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie TE lub LP-778902 (w tym chirurgia bariatryczna, cholecystektomia, lub jakąkolwiek inną operację przewodu pokarmowego, z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego i naprawy przepukliny, które są dopuszczalne)
• Historia jakiejkolwiek poważnej operacji w ciągu 6 miesięcy lub przewidywanej operacji przed planowanym przyjęciem CRU
• Historia choroby nerek lub znacząco nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <60 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) przy przyjęciu na CRU
• Historia jakiejkolwiek aktywnej infekcji w ciągu 30 dni przed Dniem 1, jeśli Badacz, Monitor Medyczny i/lub Sponsor uznają to za istotne klinicznie
• Oddanie lub utrata >500 ml krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 3 miesięcy przed przyjęciem CRU
• Kobiety karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę podczas badania
• Pozytywny test ciążowy z surowicy (tylko kobiety)
• Pozytywny wynik badania moczu na obecność narkotyków (z wyłączeniem kotyniny) podczas badania przesiewowego lub przyjęcia do CRU, chyba że wynik wynika z przepisanego leku i zostanie uznany przez monitora medycznego i/lub sponsora za niezwiązany z badaniem.
• Spożycie alkoholu w ciągu 3 dni godzin przed przyjęciem CRU w dniu -1 (potwierdzone badaniem alkomatem) i przez cały okres odosobnienia
• Spożywanie produktów zawierających kofeinę i/lub ksantynę (np. cola, kawa, herbata, czekolada) w ciągu 72 godzin przed przyjęciem CRU (Dzień -1) i przez cały okres połogu
• Spożycie grejpfruta, pomarańczy sewilskiej i produktów zawierających grejpfruta lub pomarańczę sewilską w ciągu 72 godzin przed przyjęciem CRU (dzień -1) i przez cały okres połogu
• Konieczność specjalnych ograniczeń dietetycznych, chyba że ograniczenia te zostały zatwierdzone przez Badacza, Monitora Medycznego i/lub Sponsora
• Niezdolność lub trudności w połykaniu całych tabletek
• Słaby dostęp żylny określony przez badacza lub osobę wyznaczoną
• Wszelkie inne warunki, które zagrażają zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania celów i procedur niniejszego protokołu, w ocenie badacza, obserwatora medycznego i/lub sponsora
• Niemożność lub niechęć do współpracy z Badaczem z jakiegokolwiek powodu
• Pracownik Badacza lub ośrodka badawczego, bezpośrednio zaangażowany w proponowane badanie lub inne badania pod kierunkiem tego Badacza lub ośrodka badawczego, a także członkowie rodzin pracowników lub Badacza
• Jeśli podczas pobierania próbek farmakokinetycznych ma być stosowana heparyna, osoby z nadwrażliwością na heparynę lub trombocytopenią wywołaną przez heparynę w wywiadzie nie będą włączone.
• Podanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego lub oktreotydu krótko działającego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku przed przyjęciem na CRU
• Stosowanie środków, o których wiadomo, że zmieniają motorykę przewodu pokarmowego, w tym między innymi środków prokinetycznych, przeciwbiegunkowych, opiatów, przeciwskurczowych, przeciwcholinergicznych i przeciwwymiotnych.
• Dodatkowo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:
• Stosowanie acetaminofenu lub produktów zawierających acetaminofen w ciągu 14 dni przed podaniem dawki w planowanym dniu 1. i do wypisu, chyba że badacz, monitor medyczny i/lub sponsor uzna to za dopuszczalne
• Dowody na istotną czynną chorobę, w tym gastroenterologiczną (inną niż marskość wątroby), sercową (np. zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku, dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca), nerkową, oddechową, hormonalną, hematologiczną, neuropsychiatryczną lub nowotworową (podstawną lub płaskonabłonkową rak skóry jest akceptowalny) choroba
• Znacząca infekcja lub hospitalizacja w ciągu 4 tygodni przed planowanym dniem 1
• Dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg; z wyłączeniem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) lub pozytywny wynik badań przesiewowych na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV) (czas trwania > 6 miesięcy) kwalifikują się do włączenia, jeśli są stabilni.
• Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych lub wstępnie rozpoznana niedrożność dróg żółciowych
• Zmiana jakiejkolwiek klinicznej wartości laboratoryjnej od Badania przesiewowego do Dnia -1, która zostanie uznana przez Badacza, Monitora Medycznego i/lub Sponsora za klinicznie istotną
• Historia przeszczepu, przecieki wrotne, niedawne krwawienia z żylaków lub objawy zespołu wątrobowo-nerkowego. Uwaga: Klirens kreatyniny musi wynosić ≥60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.
• Osoby, których oczekiwana długość życia jest krótsza niż 3 miesiące
• Dodatkowo dla osób zdrowych:
• Stosowanie jakichkolwiek leków (na receptę lub bez recepty), herbat ziołowych, napojów energetycznych, produktów ziołowych (np. ziele dziurawca, czosnek, ostropest plamisty) lub suplementów/supraterapeutycznych dawek witamin w ciągu 14 dni przed planowanym dniem 1 i przez cały czas trwania badania, z wyjątkiem tych zatwierdzonych przez Badacza, Monitora Medycznego i/lub Sponsora lub przedstawiciela Sponsora (np. paracetamol). Uwaga: Dozwolone jest stosowanie typowych ilości czosnku używanych do przygotowywania artykułów spożywczych.
• Historia choroby wątroby lub znacząco nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (>1,5 x górna granica normy [GGN]) podczas badania przesiewowego. Uwaga: Izolowana bilirubina >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%.
• Dodatni panel zapalenia wątroby (w tym przeciwciała HBsAg i HCV) lub dodatnie testy przesiewowe na przeciwciała HIV
• Historia wszelkich istotnych klinicznie chorób psychiatrycznych, nerkowych, wątrobowych, trzustkowych, endokrynologicznych, sercowo-naczyniowych, neurologicznych, hematologicznych
• Historia nadużywania alkoholu lub substancji odurzających w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym według kryteriów Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition
• Jednoczesne warunki, które mogą zakłócać pomiary bezpieczeństwa i/lub tolerancji