Studie for å evaluere farmakokinetikken til Telotristat Ethyl hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Voksne mannlige og kvinnelige forsøkspersoner ≥18 til ≤70 år, inklusive, på tidspunktet for screening:

  1. Kvinner av ikke-fertil alder skal være kirurgisk sterile (dokumentert hysterektomi, tubal ligering eller bilateral salpingo-ooforektomi) eller postmenopausale (definert som minst 12 måneder med spontan amenoré). Kvinner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien fra innleggelse til klinisk forskningsenhet (CRU) gjennom sikkerhetsoppfølging.

     Adekvate prevensjonsmetoder for forsøkspersoner eller partner inkluderer kondom, membran eller cervical cap brukt sammen med sæddrepende gel, skum, krem, film eller suppositorium. Hormonell prevensjon er IKKE akseptabelt i denne studien. Om nødvendig er resultater av follikkelstimulerende hormon (FSH) >40 IE/L ved screening bekreftende i fravær av en klar postmenopausal historie.

  2. Ikke-sterile mannlige forsøkspersoner med seksuelle partnere i fertil alder må godta å bruke adekvate prevensjonsmetoder fra CRU-innleggelse gjennom sikkerhetsoppfølging. Adekvate prevensjonsmetoder for forsøkspersoner eller partner inkluderer følgende: kondom med sæddrepende gel, membran med sæddrepende gel, spiral (intrauterin enhet), kirurgisk sterilisering, vasektomi, p-piller, depo-progesteron-injeksjoner, progesteronimplantat (dvs. Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; hvis en person ikke er seksuelt aktiv, men blir aktiv, bør han eller partneren bruke medisinsk aksepterte former for prevensjon.
• Kroppsmasseindeks ≥18,0 til ≤34,0 kg/m2, inkludert, ved screening
• Villig til å følge forbudene og restriksjonene spesifisert i denne protokollen
• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke
• I tillegg, for personer med nedsatt leverfunksjon:
• Klinisk diagnose av kronisk leversykdom (stabil i >3 måneder) med en dokumentert historie med underliggende leverinsuffisiens med trekk ved cirrhose og ingen akutte sykdomsepisoder innen 30 dager før screening, og ingen signifikant endring i sykdomsstatus fra screening til CRU-innleggelse (Dag 1)
• Nedsatt leverfunksjon klassifisert som alvorlig ved bruk av C-P-kriterier
• Et stabilt medikamentregime, definert som ikke å starte ny(e) behandling(er) eller betydelig endring av dose(r) innen 30 dager før dosering på planlagt dag 1, som bestemt av etterforskeren, medisinsk monitor og/eller sponsoren
• Unormale laboratorieverdier må være klinisk akseptable, som bedømt av etterforskeren, medisinsk monitor og/eller sponsoren.
• I tillegg, for sunne matchede kontrollpersoner med normal leverfunksjon:
• Hvert individ vil demografisk matches til 1 av forsøkspersonene med alvorlig nedsatt leverfunksjon for kjønn, alder (±10 år) og BMI (±20%).
• Ingen klinisk signifikant sykdom eller sykdom bestemt av medisinsk historie, inkludert hjerte-, lunge-, lever-, galle-, gastrointestinale (GI), endokrinologiske eller nyrelidelser eller kreft i løpet av de siste 5 årene (unntatt lokalisert eller in situ kreft i huden) , fysisk undersøkelse, kliniske laboratorietester og 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG)
• Alle laboratorieverdier ved screening og CRU-innleggelse faller innenfor normalområdet eller vurderes som ikke klinisk signifikant (NCS) av etterforskeren hvis de er utenfor normalområdet. En enkelt gjentagelse av test etter etterforskerens skjønn er tillatt i løpet av screeningsperioden for å avgjøre kvalifisering.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av klinisk signifikante fysiske funn, laboratorie- eller EKG-funn som, etter etterforskerens, medisinske monitorens og/eller sponsorens oppfatning, kan forstyrre alle aspekter ved studiegjennomføring eller tolkning av resultater, inkludert:

  1. Enhver klinisk signifikant unormal rytme
  2. Andre EKG-avvik som er klinisk relevante
• Mottak av undersøkelsesmiddel eller studiemedisin innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før CRU-opptak
• Mottak av protein- eller antistoffbaserte terapeutiske midler (f.eks. veksthormoner eller monoklonale antistoffer) innen 3 måneder før dosering på planlagt dag 1. Merk: Influensavaksine vil være tillatt hvis administrert >21 dager før dosering.
• Tidligere eksponering for studiemedisin
• Røyking av mer enn 20 sigaretter (f.eks. 1 pakke) per dag eller tilsvarende (f.eks. e-dampsigarett, pipe, sigar, tyggetobakk, nikotinplaster, nikotintyggegummi); ute av stand til eller vil ikke avstå fra røyking og tobakksbruk i 2 timer før dosering og 4 timer etter administrering.
• Anamnese med alvorlige bivirkninger eller overfølsomhet overfor en inaktiv komponent av studiemedikamentet, med mindre reaksjonen anses som irrelevant for studien av etterforskeren, medisinsk overvåker og/eller sponsoren
• Eksistensen av enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som, etter etterforskeren, medisinsk monitor og/eller sponsorens vurdering, kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av TE eller LP-778902 (inkludert fedmekirurgi, kolecystektomi, eller annen GI-operasjon, unntatt appendektomi og brokkreparasjon, som er akseptable)
• Historie om større operasjoner innen 6 måneder eller forventet operasjon før planlagt CRU-innleggelse
• Anamnese med nyresykdom eller signifikant unormal nyrefunksjonstest (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] <60 ml/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen) ved CRU-innleggelse
• Historikk med aktiv infeksjon innen 30 dager før dag 1, hvis etterforskeren, medisinsk monitor og/eller sponsoren anser det som klinisk signifikant
• Donasjon eller tap av >500 ml blod eller blodprodukt innen 3 måneder før CRU-innleggelse
• Kvinner som ammer eller planlegger å bli gravide i løpet av studien
• Positiv serumgraviditetstest (kun kvinner)
• Positiv urinscreening for misbruk av rusmidler (ikke inkludert kotinin) ved screening eller CRU-innleggelse, med mindre resultatet skyldes en foreskrevet medisin og anses som ikke relatert til studien av medisinsk monitor og/eller sponsor.
• Inntak av alkohol innen 3 dager timer før CRU-innleggelse på dag -1 (som bekreftet av alkoholpusteskjermen) og for varigheten av fengselsperioden
• Forbruk av koffein- og/eller xantinholdige produkter (f.eks. cola, kaffe, te, sjokolade) innen 72 timer før CRU-innleggelse (dag -1) og i fengselsperioden
• Forbruk av grapefrukt, Sevilla-appelsiner og grapefrukt- eller Sevilla-appelsinholdige produkter innen 72 timer før CRU-innleggelse (dag -1) og for varigheten av fengselsperioden
• Behov for spesielle kostholdsrestriksjoner, med mindre restriksjonene er godkjent av etterforskeren, medisinsk overvåker og/eller sponsoren
• Manglende evne eller problemer med å svelge hele tabletter
• Dårlig venøs tilgang som definert av etterforskeren eller en utpekt
• Enhver annen tilstand som kompromitterer forsøkspersonens evne til å gi informert samtykke eller til å overholde målene og prosedyrene i denne protokollen, som bedømt av etterforskeren, medisinsk overvåker og/eller sponsoren
• Ikke i stand til eller villige til å samarbeide med etterforskeren av en eller annen grunn
• Ansatt ved etterforskeren eller studiesenteret, med direkte involvering i den foreslåtte studien eller andre studier under ledelse av etterforskeren eller studiesenteret, samt familiemedlemmer til de ansatte eller etterforskeren
• Hvis heparin skal brukes under PK-prøvetaking, vil ikke personer med en historie med sensitivitet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni bli registrert.
• Administrering av magesyredempende midler eller korttidsvirkende oktreotid innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, før CRU-innleggelse
• Bruk av midler som er kjent for å endre GI-motilitet, inkludert, men ikke begrenset til, prokinetiske midler, antidiarré, opiater, antispasmodika, antikolinergika og antiemetika.
• I tillegg, for personer med nedsatt leverfunksjon:
• Bruk av paracetamol eller produkter som inneholder paracetamol innen 14 dager før dosering på planlagt dag 1 og gjennom utskrivning med mindre det anses akseptabelt av etterforskeren, medisinsk monitor og/eller sponsoren
• Bevis på betydelig aktiv sykdom inkludert gastroenterologisk (annet enn levercirrhose), hjerte (f.eks. hjerteinfarkt det siste året, angina eller kongestiv hjertesvikt), nyre-, respiratorisk, endokrin, hematologisk, nevropsykiatrisk eller neoplastisk (basal eller plateepitelcelle) hudkreft er akseptabelt) sykdom
• Betydelig infeksjon eller sykehusinnleggelse innen 4 uker før planlagt dag 1
• Positiv for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg; ikke inkludert hepatitt C-virus [HCV]-antistoff) eller positive antistoffskjermer for humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Personer med kronisk hepatitt C-virus (HCV) (varighet >6 måneder) er kvalifisert for registrering, hvis de er stabile.
• Primær skleroserende kolangitt eller foreløpig diagnostisert biliær obstruksjon
• En endring i enhver klinisk laboratorieverdi fra screening til dag -1 som av etterforskeren, medisinsk monitor og/eller sponsoren anses å være klinisk signifikant
• Historie med transplantasjon, portalshunt, nylige varicealblødninger eller tegn på hepatorenalt syndrom. Merk: Kreatininclearance må være ≥60 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen.
• Personer med forventet levealder under 3 måneder
• I tillegg, for sunne motiver:
• Bruk av medisiner (reseptbelagte eller reseptfrie), urtete, energidrikker, urteprodukter (f.eks. johannesurt, hvitløk, melketistel), eller kosttilskudd/supraterapeutiske doser av vitaminer innen 14 dager før planlagt dag 1 og gjennom hele studiens varighet, med unntak av de som er godkjent av etterforskeren, medisinsk monitor og/eller sponsorens eller sponsorens representant (f.eks. acetaminophen). Merk: Bruk av typiske mengder hvitløk som brukes til tilberedning av matvarer er tillatt.
• Anamnese med leversykdom eller signifikant unormale leverfunksjonstester (>1,5 x øvre normalgrense [ULN]) ved screening. Merk: Isolert bilirubin >1,5 x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin er <35 %.
• Positivt hepatittpanel (inkludert HBsAg og HCV-antistoff) eller positive HIV-antistoffskjermer
• Historie om klinisk relevant psykiatri, nyre, lever, bukspyttkjertel, endokrinologisk, kardiovaskulær, nevrologisk, hematologisk
• Anamnese med alkohol- eller rusmisbruk innen 2 år før screening i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, kriterier i 5. utgave
• Samtidige forhold som kan forstyrre sikkerhets- og/eller tolerabilitetsmålinger