Studie k vyhodnocení farmakokinetiky telotristat ethylu u subjektů s těžkou poruchou funkce jater

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí muži a ženy ve věku ≥18 až ≤70 let včetně, v době screeningu:

  1. Ženy, které nemohou otěhotnět, mají být chirurgicky sterilní (dokumentovaná hysterektomie, podvázání vejcovodů nebo bilaterální salpingo-ooforektomie) nebo postmenopauzální (definované jako alespoň 12 měsíců spontánní amenorey). Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie od přijetí na jednotku klinického výzkumu (CRU) prostřednictvím bezpečnostní kontroly.

     Adekvátní metody antikoncepce pro subjekty nebo partnery zahrnují kondom, diafragmu nebo cervikální čepici používané ve spojení se spermicidním gelem, pěnou, krémem, filmem nebo čípkem. Hormonální antikoncepce NENÍ v této studii přijatelná. Pokud je to nutné, výsledky folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 IU/l při screeningu jsou potvrzující při absenci jasné postmenopauzální anamnézy.

  2. Nesterilní muži se sexuálními partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce od přijetí CRU přes bezpečnostní sledování. Adekvátní metody antikoncepce pro subjekty nebo partnera zahrnují následující: kondom se spermicidním gelem, bránice se spermicidním gelem, spirálka (nitroděložní tělísko), chirurgická sterilizace, vasektomie, perorální antikoncepční pilulka, depo-progesteronové injekce, progesteronový implantát (tj. Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; pokud subjekt není sexuálně aktivní, ale stane se aktivním, měl by on nebo jeho partner používat lékařsky uznávané formy antikoncepce.
• Index tělesné hmotnosti ≥18,0 až ≤34,0 kg/m2 včetně, při screeningu
• Ochota dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
• Navíc pro subjekty s poruchou funkce jater:
• Klinická diagnóza chronického onemocnění jater (stabilní po dobu > 3 měsíců) s dokumentovanou anamnézou základní jaterní nedostatečnosti s rysy cirhózy a bez akutních epizod onemocnění během 30 dnů před screeningem a bez významné změny stavu onemocnění od screeningu po přijetí CRU (Den 1)
• Porucha funkce jater klasifikovaná jako těžká podle kritérií C-P
• Stabilní léčebný režim, definovaný jako nezahájení nové léčby nebo významné změny dávkování během 30 dnů před dávkováním v plánovaný den 1, jak určí zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor
• Abnormální laboratorní hodnoty musí být klinicky přijatelné, jak posoudí zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor.
• Navíc pro zdravé kontrolní subjekty s normální funkcí jater:
• Každý subjekt bude demograficky přiřazen k 1 subjektu se závažným poškozením jater z hlediska pohlaví, věku (±10 let) a BMI (±20 %).
• Žádné klinicky významné onemocnění nebo onemocnění podle lékařské anamnézy, včetně srdečních, plicních, jaterních, žlučových, gastrointestinálních (GI), endokrinologických nebo ledvinových poruch nebo rakoviny za posledních 5 let (kromě lokalizované nebo in situ rakoviny kůže) , fyzikální vyšetření, klinické laboratorní testy a 12svodové elektrokardiogramy (EKG)
• Všechny laboratorní hodnoty při screeningu a přijetí CRU spadají do normálního rozmezí nebo jsou zkoušejícím hodnoceny jako neklinicky významné (NCS), pokud jsou mimo normální rozmezí. Během období screeningu je povoleno jediné opakování testu podle uvážení zkoušejícího, aby se určila způsobilost.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost klinicky významných fyzikálních, laboratorních nebo EKG nálezů, které podle názoru zkoušejícího, lékařského monitoru a/nebo sponzora mohou narušovat jakýkoli aspekt provádění studie nebo interpretaci výsledků, včetně:

  1. Jakýkoli klinicky významný abnormální rytmus
  2. Jiné abnormality EKG, které jsou klinicky významné
• Příjem jakékoli zkoumané látky nebo studovaného léku do 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před přijetím CRU
• Příjem jakýchkoli terapeutických látek na bázi proteinů nebo protilátek (např. růstových hormonů nebo monoklonálních protilátek) během 3 měsíců před podáním v plánovaný den 1. Poznámka: Vakcína proti chřipce bude povolena, pokud bude podána > 21 dní před podáním dávky.
• Předchozí expozice zkoumanému léku
• kouření více než 20 cigaret (např. 1 krabička) denně nebo ekvivalent (např. e-vapor cigareta, dýmka, doutník, žvýkací tabák, nikotinová náplast, nikotinová žvýkačka); neschopnost nebo ochotu zdržet se kouření a užívání tabáku 2 hodiny před podáním dávky a 4 hodiny po podání dávky.
• Anamnéza jakékoli závažné nežádoucí reakce nebo přecitlivělosti na jakoukoli neaktivní složku studovaného léku, pokud zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor nepovažuje reakci za irelevantní pro studii
• Existence jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, který by podle úsudku zkoušejícího, lékařského monitoru a/nebo sponzora mohl narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování TE nebo LP-778902 (včetně bariatrické chirurgie, cholecystektomie, nebo jakékoli jiné operace GI, s výjimkou apendektomie a opravy kýly, které jsou přijatelné)
• Anamnéza jakékoli větší operace během 6 měsíců nebo předpokládaná operace před plánovaným přijetím CRU
• Anamnéza onemocnění ledvin nebo významně abnormální test funkce ledvin (glomerulární filtrace [GFR] <60 ml/min, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) při přijetí CRU
• Anamnéza jakékoli aktivní infekce během 30 dnů před 1. dnem, pokud to zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor považuje za klinicky významné
• Darování nebo ztráta >500 ml krve nebo krevního produktu během 3 měsíců před přijetím CRU
• Ženy, které během studie kojí nebo plánují otěhotnět
• Pozitivní těhotenský test v séru (pouze ženy)
• Pozitivní screening moči na zneužívání drog (kromě kotininu) při screeningu nebo přijetí CRU, pokud výsledek není způsoben předepsaným lékem a lékařský monitor a/nebo sponzor nepovažuje za nesouvisející se studií.
• Konzumace alkoholu do 3 dnů před přijetím CRU v den -1 (potvrzeno alkoholovým dechovým testem) a po dobu trvání vazby
• Konzumace produktů obsahujících kofein a/nebo xanthin (např. cola, káva, čaj, čokoláda) během 72 hodin před přijetím CRU (den -1) a po dobu trvání izolace
• Konzumace grapefruitu, sevillských pomerančů a produktů obsahujících grapefruit nebo sevillský pomeranč během 72 hodin před přijetím CRU (den -1) a po dobu trvání porodu
• Potřeba zvláštních dietních omezení, pokud omezení neschválí zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor
• Neschopnost nebo potíže s polykáním celých tablet
• Špatný žilní přístup podle definice zkoušejícího nebo pověřené osoby
• Jakákoli jiná podmínka, která ohrožuje schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas nebo dodržet cíle a postupy tohoto protokolu, jak posoudí zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor
• Neschopnost nebo ochota spolupracovat s vyšetřovatelem z jakéhokoli důvodu
• Zaměstnanec zkoušejícího nebo studijního centra, který je přímo zapojen do navrhované studie nebo jiných studií pod vedením tohoto zkoušejícího nebo studijního centra, jakož i rodinní příslušníci zaměstnanců nebo zkoušejícího
• Pokud má být heparin použit během odběru PK, nebudou zařazeni jedinci s anamnézou citlivosti na heparin nebo heparinem indukované trombocytopenie.
• Podávání látek potlačujících žaludeční kyselinu nebo krátkodobě působícího oktreotidu během 30 dnů nebo 5 poločasů léčiva před přijetím CRU
• Použití činidel, o kterých je známo, že mění GI motilitu, včetně, aniž by byl výčet omezující, prokinetických činidel, antidiaroik, opiátů, antispasmodik, anticholinergik a antiemetik.
• Navíc pro subjekty s poruchou funkce jater:
• Použití acetaminofenu nebo produktů obsahujících acetaminofen během 14 dnů před dávkováním v plánovaný den 1 a během propuštění, pokud to zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor nepovažuje za přijatelné
• Důkazy o významném aktivním onemocnění včetně gastroenterologického (jiného než jaterní cirhóza), srdečního (např. infarkt myokardu v minulém roce, anginy pectoris nebo městnavého srdečního selhání), ledvinového, respiračního, endokrinního, hematologického, neuropsychiatrického nebo neoplastického (bazální nebo dlaždicobuněčné) rakovina kůže je přijatelná) nemoc
• Významná infekce nebo hospitalizace během 4 týdnů před plánovaným 1. dnem
• Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg; nezahrnuje protilátky proti viru hepatitidy C [HCV]) nebo pozitivní testy na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Subjekty s chronickým virem hepatitidy C (HCV) (trvání >6 měsíců) jsou způsobilé pro zařazení, pokud jsou stabilní.
• Primární sklerotizující cholangitida nebo předběžně diagnostikovaná biliární obstrukce
• Změna jakékoli klinické laboratorní hodnoty ze screeningu na den -1, kterou zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor považuje za klinicky významnou
• Anamnéza transplantace, portální zkraty, nedávné krvácení z varixů nebo známky hepatorenálního syndromu. Poznámka: Clearance kreatininu musí být ≥60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
• Subjekty s předpokládanou délkou života méně než 3 měsíce
• Navíc pro zdravé subjekty:
• Užívání jakýchkoli léků (na předpis nebo volně prodejných), bylinných čajů, energetických nápojů, rostlinných produktů (např. třezalka, česnek, ostropestřec) nebo doplňků/supraterapeutických dávek vitamínů během 14 dnů před plánovaným dnem 1 a po celou dobu trvání studie, s výjimkou těch, které schválil zkoušející, lékařský monitor a/nebo sponzor nebo zástupce sponzora (např. paracetamol). Poznámka: Použití typického množství česneku používaného při přípravě pokrmů je povoleno.
• Anamnéza onemocnění jater nebo významně abnormální jaterní testy (>1,5 x horní hranice normy [ULN]) při screeningu. Poznámka: Izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin je < 35 %.
• Pozitivní panel na hepatitidu (včetně HBsAg a HCV protilátky) nebo pozitivní screening na HIV protilátky
• Anamnéza jakéhokoli klinicky relevantního psychiatrického, renálního, jaterního, pankreatického, endokrinologického, kardiovaskulárního, neurologického, hematologického
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek během 2 let před screeningem podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, kritéria 5. vydání
• Souběžné podmínky, které by mohly narušit měření bezpečnosti a/nebo snášenlivosti