Estudo para avaliar a farmacocinética do Telotristat Ethyl em indivíduos com insuficiência hepática grave

Critério de inclusão:

• Indivíduos adultos do sexo masculino e feminino ≥18 a ≤70 anos de idade, inclusive, no momento da triagem:

  1. Mulheres sem potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis (histerectomia documentada, laqueadura tubária ou salpingo-ooforectomia bilateral) ou pós-menopáusicas (definida como pelo menos 12 meses de amenorréia espontânea). Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo, desde a admissão na unidade de pesquisa clínica (CRU) até o Acompanhamento de Segurança.

     Métodos adequados de contracepção para indivíduos ou parceiros incluem preservativo, diafragma ou capuz cervical usado em conjunto com gel, espuma, creme, filme ou supositório espermicida. A contracepção hormonal NÃO é aceitável neste estudo. Se necessário, os resultados do hormônio folículo-estimulante (FSH) >40 UI/L na triagem são confirmatórios na ausência de uma história clara de pós-menopausa.

  2. Indivíduos do sexo masculino não estéreis com parceiros sexuais com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados desde a admissão na CRU até o Acompanhamento de Segurança. Métodos adequados de contracepção para indivíduos ou parceiros incluem o seguinte: preservativo com gel espermicida, diafragma com gel espermicida, espiral (dispositivo intrauterino), esterilização cirúrgica, vasectomia, pílula anticoncepcional oral, injeções de depo-progesterona, implante de progesterona (ou seja, Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; se um sujeito não for sexualmente ativo, mas se tornar ativo, ele ou seu parceiro devem usar formas de contracepção medicamente aceitas.
• Índice de massa corporal ≥18,0 a ≤34,0 kg/m2, inclusive, na Triagem
• Disposto a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
• Além disso, para indivíduos com insuficiência hepática:
• Diagnóstico clínico de doença hepática crônica (estável por > 3 meses) com história documentada de insuficiência hepática subjacente com características de cirrose e sem episódios agudos de doença dentro de 30 dias antes da triagem e sem mudança significativa no estado da doença desde a triagem até a admissão na UCR (Dia 1)
• Insuficiência hepática classificada como grave de acordo com os critérios C-P
• Um regime de medicação estável, definido como não iniciar nova(s) terapia(s) ou alteração(ões) significativa(s) de dosagem dentro de 30 dias antes da dosagem no Dia 1 planejado, conforme determinado pelo Investigador, Monitor Médico e/ou pelo Patrocinador
• Valores laboratoriais anormais devem ser clinicamente aceitáveis, conforme julgado pelo Investigador, Monitor Médico e/ou Patrocinador.
• Além disso, para controles pareados saudáveis ​​com função hepática normal:
• Cada indivíduo será demograficamente pareado com 1 dos indivíduos com insuficiência hepática grave por sexo, idade (±10 anos) e IMC (±20%).
• Nenhuma doença clinicamente significativa ou doença determinada pelo histórico médico, incluindo distúrbios cardíacos, pulmonares, hepáticos, biliares, gastrointestinais (GI), endocrinológicos ou renais ou câncer nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele localizado ou in situ) , exame físico, exames laboratoriais clínicos e eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs)
• Todos os valores laboratoriais na triagem e admissão na CRU caem dentro da faixa normal ou são avaliados como não clinicamente significativos (NCS) pelo investigador se estiverem fora da faixa normal. Uma única repetição de teste, a critério do Investigador, é permitida durante o Período de Triagem para determinar a elegibilidade.

Critério de exclusão:

• Presença de achados físicos, laboratoriais ou de ECG clinicamente significativos que, na opinião do investigador, do monitor médico e/ou do patrocinador, possam interferir em qualquer aspecto da condução do estudo ou na interpretação dos resultados, incluindo:

  1. Qualquer ritmo anormal clinicamente significativo
  2. Outras anormalidades de ECG clinicamente relevantes
• Recebimento de qualquer agente experimental ou medicamento do estudo em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior, antes da admissão na CRU
• Recebimento de quaisquer agentes terapêuticos baseados em proteínas ou anticorpos (por exemplo, hormônios de crescimento ou anticorpos monoclonais) dentro de 3 meses antes da dosagem no Dia 1 planejado. Nota: A vacina contra influenza será permitida se administrada > 21 dias antes da dosagem.
• Exposição prévia ao medicamento do estudo
• Fumar mais de 20 cigarros (por exemplo, 1 maço) por dia ou equivalente (por exemplo, cigarro eletrônico, cachimbo, charuto, tabaco de mascar, adesivo de nicotina, chiclete de nicotina); incapaz ou indisposto a abster-se de fumar e usar tabaco por 2 horas antes da administração e 4 horas após a administração da dose.
• Histórico de qualquer reação adversa grave ou hipersensibilidade a qualquer componente inativo do medicamento do estudo, a menos que a reação seja considerada irrelevante para o estudo pelo investigador, monitor médico e/ou patrocinador
• Existência de qualquer condição cirúrgica ou médica que, no julgamento do Investigador, Monitor Médico e/ou do Patrocinador, possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de TE ou LP-778902 (incluindo cirurgia bariátrica, colecistectomia, ou qualquer outra cirurgia GI, exceto apendicectomia e correção de hérnia, que são aceitáveis)
• História de qualquer cirurgia de grande porte dentro de 6 meses ou cirurgia antecipada antes da internação planejada para CRU
• História de doença renal ou teste de função renal significativamente anormal (taxa de filtração glomerular [GFR] <60 mL/min, calculada usando a equação de Cockcroft-Gault) na admissão na UCR
• História de qualquer infecção ativa dentro de 30 dias antes do Dia 1, se considerada clinicamente significativa pelo Investigador, Monitor Médico e/ou pelo Patrocinador
• Doação ou perda de > 500 mL de sangue ou hemoderivados dentro de 3 meses antes da admissão na UCR
• Mulheres que estão amamentando ou planejando engravidar durante o estudo
• Teste de gravidez sérico positivo (somente mulheres)
• Teste de urina positivo para drogas de abuso (não incluindo cotinina) na Triagem ou admissão na CRU, a menos que o resultado seja devido a um medicamento prescrito e seja considerado não relacionado ao estudo pelo Monitor Médico e/ou Patrocinador.
• Consumo de álcool dentro de 3 dias antes da admissão na CRU no Dia -1 (conforme confirmado pela triagem de bafômetro) e durante o período de confinamento
• Consumo de produtos contendo cafeína e/ou xantina (por exemplo, cola, café, chá, chocolate) dentro de 72 horas antes da admissão na CRU (Dia -1) e durante o período de confinamento
• Consumo de toranja, laranja de Sevilha e produtos contendo toranja ou laranja de Sevilha nas 72 horas anteriores à admissão na CRU (Dia -1) e durante o período de confinamento
• Necessidade de restrições dietéticas especiais, a menos que as restrições sejam aprovadas pelo Investigador, Monitor Médico e/ou pelo Patrocinador
• Incapacidade ou dificuldade em engolir comprimidos inteiros
• Acesso venoso ruim, conforme definido pelo investigador ou pessoa designada
• Qualquer outra condição que comprometa a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado ou de cumprir os objetivos e procedimentos deste protocolo, conforme julgado pelo Investigador, Monitor Médico e/ou Patrocinador
• Incapaz ou sem vontade de cooperar com o Investigador por qualquer motivo
• Funcionário do Investigador ou centro de estudos, com envolvimento direto no estudo proposto ou outros estudos sob a direção desse Investigador ou centro de estudos, bem como familiares dos funcionários ou do Investigador
• Se a heparina for usada durante a amostragem farmacocinética, os indivíduos com histórico de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina não serão incluídos.
• Administração de agentes supressores de ácido gástrico ou octreotida de ação curta em 30 dias ou 5 meias-vidas da droga, antes da internação na UCR
• Uso de agentes que sabidamente alteram a motilidade gastrointestinal, incluindo, entre outros, agentes procinéticos, antidiarreicos, opiáceos, antiespasmódicos, anticolinérgicos e antieméticos.
• Além disso, para indivíduos com insuficiência hepática:
• Uso de acetaminofeno ou produtos contendo acetaminofeno dentro de 14 dias antes da dosagem no Dia 1 planejado e até a Alta, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador, Monitor Médico e/ou pelo Patrocinador
• Evidência de doença ativa significativa, incluindo gastroenterológica (exceto cirrose hepática), cardíaca (p. câncer de pele é aceitável) doença
• Infecção significativa ou hospitalização dentro de 4 semanas antes do Dia 1 planejado
• Positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg; não incluindo o anticorpo do vírus da hepatite C [HCV]) ou triagem de anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nota: Indivíduos com hepatite crônica pelo vírus C (HCV) (duração > 6 meses) são elegíveis para inscrição, se estáveis.
• Colangite esclerosante primária ou obstrução biliar com diagnóstico preliminar
• Uma alteração em qualquer valor de laboratório clínico desde a Triagem até o Dia -1 que seja considerada clinicamente significativa pelo Investigador, Monitor Médico e/ou pelo Patrocinador
• História de transplante, shunts portais, sangramento varicoso recente ou evidência de síndrome hepatorrenal. Nota: A depuração da creatinina deve ser ≥60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.
• Indivíduos com expectativa de vida inferior a 3 meses
• Além disso, para indivíduos saudáveis:
• Uso de qualquer medicamento (prescrição ou venda livre), chá de ervas, bebidas energéticas, produtos à base de ervas (por exemplo, erva de São João, alho, cardo de leite) ou suplementos/doses supraterapêuticas de vitaminas dentro de 14 dias antes do dia planejado 1 e durante todo o estudo, com exceção daqueles aprovados pelo Investigador, Monitor Médico e/ou pelo Patrocinador ou pelo representante do Patrocinador (por exemplo, paracetamol). Nota: É permitida a utilização de quantidades típicas de alho utilizadas na preparação de alimentos.
• História de doença hepática ou testes de função hepática significativamente anormais (>1,5 x limite superior do normal [LSN]) na triagem. Nota: A bilirrubina isolada >1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta for <35%.
• Painel positivo de hepatite (incluindo HBsAg e anticorpo HCV) ou triagem positiva de anticorpos HIV
• História de qualquer doença psiquiátrica, renal, hepática, pancreática, endocrinológica, cardiovascular, neurológica, hematológica clinicamente relevante
• História de abuso de álcool ou substâncias dentro de 2 anos antes da Triagem pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, critérios da 5ª Edição
• Condições simultâneas que podem interferir nas medições de segurança e/ou tolerabilidade