Vizsgálat a telotristát etil farmakokinetikájának értékelésére súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Felnőtt férfi és női alanyok, akik életkora ≥18 és ≤70 év közötti, a szűrés időpontjában:

  1. A nem fogamzóképes nőknek műtétileg sterileknek (dokumentált méheltávolítás, petevezeték lekötés vagy bilaterális salpingo-oophorectomia) vagy posztmenopauzálisnak kell lenniük (a definíció szerint legalább 12 hónapos spontán amenorrhoea). A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat során a klinikai kutatóegység (CRU) felvételétől kezdve a biztonsági nyomon követésig.

     Az alanyok vagy partnerek megfelelő fogamzásgátlási módszerei közé tartozik az óvszer, a rekeszizom vagy a méhnyak sapka, amelyet spermicid géllel, habbal, krémmel, filmmel vagy kúppal együtt használnak. A hormonális fogamzásgátlás NEM elfogadható ebben a vizsgálatban. Ha szükséges, a szűrés során a follikulus-stimuláló hormon (FSH) >40 NE/L eredményei megerősítőek, egyértelmű posztmenopauzás anamnézis hiányában.

  2. A fogamzóképes korú szexuális partnerekkel rendelkező nem steril férfi alanyoknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszerek használatába a CRU felvételétől kezdve a biztonsági nyomon követés útján. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek az alanyok vagy partnerek számára a következők: óvszer spermicid géllel, membrán spermicid géllel, spirál (intrauterin eszköz), sebészeti sterilizálás, vazektómia, orális fogamzásgátló tabletta, depo-progeszteron injekció, progeszteron implantátum (pl. Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; ha az alany nem szexuálisan aktív, de aktívvá válik, akkor neki vagy partnerének orvosilag elfogadott fogamzásgátlási formákat kell alkalmaznia.
• Testtömegindex ≥18,0 és ≤34,0 kg/m2 között, a szűréskor
• Hajlandó betartani a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat és korlátozásokat
• Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni
• Ezenkívül májkárosodásban szenvedő betegeknél:
• Krónikus májbetegség klinikai diagnózisa (több mint 3 hónapig stabil), dokumentált májelégtelenség kórtörténetében, cirrhosis jellemzőivel, és a szűrést megelőző 30 napon belül nem fordult elő akut betegség, és nem történt jelentős változás a betegség állapotában a szűréstől a CRU felvételéig (1. nap)
• A C-P kritériumok alapján súlyosnak minősített májkárosodás
• Stabil gyógyszeres séma, amelyet a vizsgáló, az orvosi monitor és/vagy a szponzor által meghatározott stabil gyógyszeres séma úgy definiál, hogy a tervezett 1. napon az adagolást megelőző 30 napon belül nem kezdenek új terápiát, vagy nem változtatnak jelentősen dózist.
• A kóros laboratóriumi értékeknek klinikailag elfogadhatónak kell lenniük, a vizsgáló, az orvosi monitor és/vagy a szponzor megítélése szerint.
• Ezen túlmenően egészséges, megfelelő, normál májfunkciójú kontrollalanyok esetében:
• Minden alany demográfiailag megfelel egy súlyos májkárosodásban szenvedő alanynak nem, életkor (±10 év) és BMI (±20%) alapján.
• Az elmúlt 5 évben nem fordult elő klinikailag jelentős betegség vagy a kórtörténet alapján meghatározott betegség, beleértve a szív-, tüdő-, máj-, epe-, gasztrointesztinális (GI), endokrinológiai vagy vesebetegségeket, vagy rákbetegséget az elmúlt 5 évben (kivéve a lokalizált vagy in situ bőrrákot) , fizikális vizsgálat, klinikai laboratóriumi vizsgálatok és 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG)
• A szűrés és a CRU felvételekor minden laboratóriumi érték a normál tartományba esik, vagy a vizsgáló klinikailag nem szignifikánsnak (NCS) értékeli, ha a normál tartományon kívül esik. A vizsgálati időszak alatt a vizsgálatot végző személy döntése alapján egyetlen teszt ismétlés megengedett a jogosultság megállapítása érdekében.

Kizárási kritériumok:

• Klinikailag jelentős fizikai, laboratóriumi vagy EKG-leletek jelenléte, amelyek a vizsgáló, az orvosi monitor és/vagy a szponzor véleménye szerint zavarhatják a vizsgálat lefolytatásának vagy az eredmények értelmezésének bármely aspektusát, beleértve:

  1. Bármilyen klinikailag jelentős kóros ritmus
  2. Egyéb EKG-rendellenességek, amelyek klinikailag jelentősek
• Bármilyen vizsgálati szer vagy vizsgálati gyógyszer átvétele a CRU befogadása előtt 30 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
• Bármilyen fehérje- vagy antitest-alapú terápiás szer (pl. növekedési hormonok vagy monoklonális antitestek) átvétele a tervezett 1. napon történő adagolást megelőző 3 hónapon belül. Megjegyzés: Az influenza elleni vakcina beadása megengedett, ha az adagolás előtt > 21 nappal adják be.
• A vizsgált gyógyszerrel való korábbi expozíció
• 20-nál több cigaretta (pl. 1 csomag) elszívása naponta vagy azzal egyenértékű (pl. e-vapor cigaretta, pipa, szivar, rágódohány, nikotin tapasz, nikotin gumi); nem tud vagy nem hajlandó tartózkodni a dohányzástól és a dohányzástól 2 órával az adagolás előtt és 4 órával az adag beadása után.
• Bármilyen súlyos mellékhatás vagy túlérzékenység a vizsgálati gyógyszer bármely inaktív összetevőjére a kórelőzményben, kivéve, ha a reakciót a vizsgáló, az orvosi megfigyelő és/vagy a szponzor a vizsgálat szempontjából irrelevánsnak tartja.
• Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot fennállása, amely a vizsgáló, az orvosi megfigyelő és/vagy a szponzor megítélése szerint megzavarhatja a TE vagy LP-778902 felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását (beleértve a bariátriai műtétet, a kolecisztektómiát, vagy bármely más GI-műtét, kivéve a vakbélműtétet és a sérvjavítást, amelyek elfogadhatók)
• Bármilyen nagyobb műtét a kórelőzményben 6 hónapon belül, vagy várható műtét a tervezett CRU felvétel előtt
• Vesebetegség a kórelőzményben vagy jelentősen kóros vesefunkciós teszt (glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] <60 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva) a CRU felvételekor
• Bármilyen aktív fertőzés az anamnézisben az 1. napot megelőző 30 napon belül, ha azt a vizsgáló, az orvosi megfigyelő és/vagy a szponzor klinikailag jelentősnek ítéli
• >500 ml vér vagy vérkészítmény adományozása vagy elvesztése a CRU felvételét megelőző 3 hónapon belül
• Olyan nők, akik szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálat alatt
• Pozitív szérum terhességi teszt (csak nőknél)
• Pozitív vizeletszűrés a kábítószerrel való visszaélésre (kivéve a kotinint) a szűrés vagy a CRU felvételekor, kivéve, ha az eredmény egy felírt gyógyszernek köszönhető, és úgy ítéli meg, hogy az orvosi megfigyelő és/vagy szponzor nem kapcsolódik a vizsgálathoz.
• Alkoholfogyasztás a CRU belépése előtt 3 napon belül, a -1. napon (amint azt alkoholos légzésszűrő igazolja) és a szülés időtartama alatt
• Koffein és/vagy xantin tartalmú termékek (pl. kóla, kávé, tea, csokoládé) fogyasztása a CRU-ba való belépés előtt (-1. nap) 72 órával és a szülés időtartama alatt
• Grapefruit, sevillai narancs, grapefruit vagy sevillai narancs tartalmú termékek fogyasztása a CRU-ba való belépést megelőző 72 órán belül (-1. nap) és az elzárási időszak alatt
• Különleges étrendi korlátozások szükségessége, kivéve, ha a korlátozásokat a vizsgáló, az orvosi megfigyelő és/vagy a szponzor jóváhagyta
• Az egész tabletták lenyelésének képtelensége vagy nehézsége
• Rossz vénás hozzáférés a vizsgáló vagy a megbízott által meghatározottak szerint
• Bármilyen egyéb körülmény, amely veszélyezteti az alany azon képességét, hogy tájékozott beleegyezését adja, vagy megfeleljen a jelen protokoll céljainak és eljárásainak, a vizsgáló, az orvosi megfigyelő és/vagy a szponzor megítélése szerint.
• Bármilyen okból nem tud vagy nem akar együttműködni a nyomozóval
• A vizsgáló vagy a tanulmányozó központ alkalmazottja, aki közvetlenül részt vesz a javasolt vizsgálatban vagy az adott vizsgáló vagy tanulmányi központ irányítása alatt álló egyéb vizsgálatokban, valamint az alkalmazottak vagy a vizsgáló családtagjai
• Ha a farmakokinetikai mintavétel során heparint kell alkalmazni, nem vesznek részt olyan személyek, akiknek kórtörténetében heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia szerepel.
• Gyomorsav-szuppresszív szerek vagy rövid hatású oktreotid beadása a gyógyszer 30 napon vagy 5 felezési idejében, a CRU felvétele előtt
• Olyan szerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megváltoztatják a gyomor-bél traktus mozgékonyságát, beleértve, de nem kizárólagosan, prokinetikus ágenseket, hasmenés elleni szerek, opiátok, görcsoldók, antikolinerg szerek és hányás elleni szerek.
• Ezenkívül májkárosodásban szenvedő betegeknél:
• Acetaminofen vagy acetaminofen tartalmú termékek felhasználása az adagolást megelőző 14 napon belül a tervezett 1. napon és az elbocsátásig, kivéve, ha a vizsgáló, az orvosi megfigyelő és/vagy a szponzor ezt elfogadhatónak tartja
• Jelentős aktív betegség bizonyítéka, beleértve a gasztroenterológiai (kivéve a májzsugorodást), kardiális (pl. myocardialis infarktus az elmúlt évben, angina vagy pangásos szívelégtelenség), vese-, légzőszervi, endokrin, hematológiai, neuropszichiátriai vagy daganatos (bazális vagy laphámsejtes) bőrrák elfogadható) betegség
• Jelentős fertőzés vagy kórházi kezelés a tervezett 1. napot megelőző 4 héten belül
• Pozitív a hepatitis B felületi antigénre (HBsAg; nem tartalmazza a hepatitis C vírus [HCV] antitestét) vagy pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyag szűrése. Megjegyzés: A krónikus hepatitis C vírusban (HCV) szenvedő alanyok (időtartam > 6 hónap) jogosultak a felvételre, ha stabilak.
• Elsődleges szklerotizáló cholangitis vagy előzetesen diagnosztizált epeúti elzáródás
• Bármely klinikai laboratóriumi érték változása a szűréstől az -1. napig, amelyet a vizsgáló, az orvosi monitor és/vagy a szponzor klinikailag jelentősnek ítél
• Transzplantáció anamnézisében, portális söntök, közelmúltbeli visszérvérzések vagy hepatorenalis szindróma bizonyítékai. Megjegyzés: A kreatinin-clearance-nek ≥60 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault egyenlet alkalmazásával.
• 3 hónapnál rövidebb várható élettartamú alanyok
• Ezenkívül egészséges alanyok számára:
• Bármilyen gyógyszer (vényköteles vagy vény nélkül kapható), gyógytea, energiaitalok, gyógynövénykészítmények (pl. orbáncfű, fokhagyma, máriatövis) vagy vitamin-kiegészítők/szupraterápiás adagok használata a tervezett napot megelőző 14 napon belül 1, és a vizsgálat teljes időtartama alatt, kivéve azokat, amelyeket a vizsgáló, az orvosi monitor és/vagy a szponzor vagy a szponzor képviselője jóváhagyott (pl. acetaminofen). Megjegyzés: Az élelmiszerek elkészítéséhez használt fokhagyma tipikus mennyiségének használata megengedett.
• Májbetegség az anamnézisben, vagy szignifikánsan kóros májfunkciós tesztek (>1,5-szerese a normál felső határának [ULN]) a szűréskor. Megjegyzés: Az izolált bilirubin > 1,5 x ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a közvetlen bilirubin <35%.
• Pozitív hepatitis panel (beleértve a HBsAg és HCV antitesteket) vagy pozitív HIV antitest szűrések
• Bármely klinikailag releváns pszichiátriai, vese-, máj-, hasnyálmirigy-, endokrinológiai, kardiovaszkuláris, neurológiai, hematológiai betegség anamnézisében
• Alkohol- vagy kábítószerrel való visszaélés előzménye a szűrést megelőző 2 éven belül a Mentális zavarok Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, 5. kiadás kritériumai szerint
• Egyidejű körülmények, amelyek megzavarhatják a biztonsági és/vagy tolerálhatósági méréseket