Исследование по оценке фармакокинетики телотристата этил у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью

Критерии включения:

• Взрослые мужчины и женщины в возрасте от ≥18 до ≤70 лет включительно на момент скрининга:

  1. Женщины, не способные к деторождению, должны быть хирургически стерильны (документально подтвержденная гистерэктомия, перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингоовариэктомия) или находиться в постменопаузе (определяется как спонтанная аменорея в течение не менее 12 месяцев). Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования с момента поступления в отделение клинических исследований (CRU) через последующее наблюдение за безопасностью.

     Адекватные методы контрацепции для субъекта или партнера включают презерватив, диафрагму или цервикальный колпачок, используемые в сочетании со спермицидным гелем, пеной, кремом, пленкой или суппозиторием. Гормональная контрацепция НЕ приемлема в этом исследовании. При необходимости результаты фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/л при скрининге являются подтверждающими при отсутствии четкого постменопаузального анамнеза.

  2. Нестерильные субъекты мужского пола с сексуальными партнерами детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции с момента поступления в CRU через последующее наблюдение за безопасностью. Адекватные методы контрацепции для субъекта или партнера включают следующее: презерватив со спермицидным гелем, диафрагма со спермицидным гелем, спираль (внутриматочная спираль), хирургическая стерилизация, вазэктомия, оральные контрацептивы, инъекции депо-прогестерона, прогестероновый имплантат (например, Импланон®) , НоваРинг®, Орто Эвра®; если субъект не ведет половой жизни, но становится активным, он или его партнер должны использовать принятые с медицинской точки зрения формы контрацепции.
• Индекс массы тела от ≥18,0 до ≤34,0 кг/м2 включительно при скрининге
• Готовы соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе
• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие
• Дополнительно для пациентов с печеночной недостаточностью:
• Клинический диагноз хронического заболевания печени (стабильный в течение более 3 месяцев) с документально подтвержденной печеночной недостаточностью в анамнезе с признаками цирроза и отсутствием острых эпизодов заболевания в течение 30 дней до скрининга и отсутствием значительных изменений в статусе заболевания от скрининга до госпитализации в CRU. (1 день)
• Печеночная недостаточность классифицируется как тяжелая по критериям C-P.
• Стабильный режим приема лекарств, определяемый как отказ от начала новой(ых) терапии(й) или значительного изменения дозы(й) в течение 30 дней до дозирования в запланированный день 1, как определено исследователем, медицинским наблюдателем и/или спонсором
• Аномальные лабораторные показатели должны быть клинически приемлемыми, по мнению исследователя, медицинского наблюдателя и/или спонсора.
• Кроме того, для здоровых контрольных субъектов с нормальной функцией печени:
• Каждый субъект будет демографически сопоставлен с 1 субъектом с тяжелой печеночной недостаточностью по полу, возрасту (±10 лет) и ИМТ (±20%).
• Отсутствие клинически значимого заболевания или заболевания, определяемого анамнезом, включая сердечные, легочные, печеночные, желчные, желудочно-кишечные (ЖКТ), эндокринологические или почечные расстройства, или рак в течение последних 5 лет (за исключением локализованного рака кожи или рака in situ) , физикальное обследование, клинические лабораторные анализы и электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях.
• Все лабораторные показатели при скрининге и поступлении в CRU находятся в пределах нормы или оцениваются исследователем как клинически незначимые (NCS), если они выходят за пределы нормы. Однократное повторение теста по усмотрению Исследователя допускается в течение Периода отбора для определения права на участие.

Критерий исключения:

• Наличие клинически значимых физических, лабораторных или ЭКГ-признаков, которые, по мнению исследователя, медицинского наблюдателя и/или спонсора, могут повлиять на любой аспект проведения исследования или интерпретацию результатов, включая:

  1. Любой клинически значимый аномальный ритм
  2. Другие изменения ЭКГ, клинически значимые
• Получение любого исследуемого агента или исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до госпитализации в CRU.
• Получение любых терапевтических средств на основе белков или антител (например, гормонов роста или моноклональных антител) в течение 3 месяцев до введения дозы в запланированный день 1. Примечание. Вакцина против гриппа будет разрешена, если она будет введена более чем за 21 день до введения дозы.
• Предшествующее воздействие исследуемого препарата
• Курение более 20 сигарет (например, 1 пачка) в день или эквивалент (например, электронная сигарета, трубка, сигара, жевательный табак, никотиновый пластырь, никотиновая жевательная резинка); неспособность или нежелание воздерживаться от курения и употребления табака в течение 2 часов до дозирования и 4 часов после введения дозы.
• Любая серьезная побочная реакция или гиперчувствительность к любому неактивному компоненту исследуемого препарата в анамнезе, если только реакция не будет сочтена исследователем, медицинским наблюдателем и/или спонсором не относящейся к исследованию.
• Наличие любого хирургического или медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, медицинского наблюдателя и/или спонсора, может препятствовать абсорбции, распределению, метаболизму или выведению TE или LP-778902 (включая бариатрическую хирургию, холецистэктомию, или любая другая операция на желудочно-кишечном тракте, за исключением аппендэктомии и грыжесечения, которые допустимы)
• История любой серьезной операции в течение 6 месяцев или ожидаемой операции до запланированной госпитализации в CRU.
• Заболевание почек в анамнезе или значительное отклонение от нормы функционального теста почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <60 мл/мин, рассчитанная по уравнению Кокрофта-Голта) при поступлении в CRU
• Любая активная инфекция в анамнезе в течение 30 дней до 1-го дня, если исследователь, медицинский наблюдатель и/или спонсор сочтет ее клинически значимой.
• Донорство или потеря >500 мл крови или продуктов крови в течение 3 месяцев до госпитализации в CRU
• Женщины, кормящие грудью или планирующие забеременеть во время исследования
• Положительный сывороточный тест на беременность (только для женщин)
• Положительный результат анализа мочи на наркотики, вызывающие зависимость (за исключением котинина), при скрининге или поступлении в CRU, за исключением случаев, когда результат связан с назначенным лекарством и считается не связанным с исследованием медицинским наблюдателем и/или спонсором.
• Употребление алкоголя в течение 3 дней часов до госпитализации в CRU в день -1 (что подтверждается скринингом алкоголя в выдыхаемом воздухе) и в течение периода изоляции.
• Употребление продуктов, содержащих кофеин и/или ксантин (например, колы, кофе, чая, шоколада) в течение 72 часов до госпитализации в CRU (день -1) и в течение периода изоляции.
• Употребление грейпфрутов, севильских апельсинов и продуктов, содержащих грейпфруты или севильские апельсины, в течение 72 часов до поступления в CRU (день -1) и в течение периода изоляции.
• Необходимость специальных ограничений в питании, если ограничения не одобрены исследователем, медицинским наблюдателем и/или спонсором.
• Неспособность или трудности с проглатыванием целых таблеток
• Плохой венозный доступ по определению исследователя или уполномоченного лица
• Любое другое состояние, которое ставит под угрозу способность субъекта дать информированное согласие или соблюдать цели и процедуры настоящего протокола, по мнению исследователя, медицинского наблюдателя и/или спонсора.
• Неспособность или нежелание сотрудничать со следователем по любой причине
• Сотрудник Исследователя или исследовательского центра, непосредственно участвующий в предлагаемом исследовании или других исследованиях под руководством этого Исследователя или учебного центра, а также члены семей сотрудников или Исследователя
• Если гепарин будет использоваться во время отбора проб ФК, субъекты с чувствительностью к гепарину в анамнезе или гепарин-индуцированной тромбоцитопенией не будут включены в исследование.
• Введение агентов, подавляющих кислотность желудочного сока, или октреотида короткого действия в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата до госпитализации в CRU.
• Использование средств, которые, как известно, изменяют моторику ЖКТ, включая, помимо прочего, прокинетические средства, противодиарейные средства, опиаты, спазмолитики, холинолитики и противорвотные средства.
• Дополнительно для пациентов с печеночной недостаточностью:
• Использование ацетаминофена или продуктов, содержащих ацетаминофен, в течение 14 дней до введения дозы в запланированный день 1 и до выписки, если исследователь, медицинский наблюдатель и/или спонсор не сочтут это приемлемым.
• Доказательства серьезного активного заболевания, включая гастроэнтерологические (кроме цирроза печени), кардиальные (например, инфаркт миокарда в прошлом году, стенокардия или застойная сердечная недостаточность), почечные, респираторные, эндокринные, гематологические, нейропсихиатрические или неопластические (базально- или плоскоклеточные рак кожи допустим) болезнь
• Значительная инфекция или госпитализация в течение 4 недель до запланированного дня 1
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg; за исключением антител к вирусу гепатита С [HCV]) или положительный результат скрининга на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Субъекты с хроническим вирусным гепатитом С (HCV) (продолжительность > 6 месяцев) имеют право на регистрацию, если они стабильны.
• Первичный склерозирующий холангит или предварительно диагностированная билиарная обструкция
• Изменение любого клинического лабораторного значения со скрининга на День -1, которое Исследователь, Медицинский наблюдатель и/или Спонсор считает клинически значимым.
• Трансплантация в анамнезе, портальные шунты, недавние кровотечения из варикозно расширенных вен или признаки гепаторенального синдрома. Примечание. Клиренс креатинина должен быть ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
• Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 месяцев
• Дополнительно для здоровых субъектов:
• Использование любых лекарств (рецептурных или безрецептурных), травяных чаев, энергетических напитков, растительных продуктов (например, зверобоя, чеснока, расторопши) или добавок/супратерапевтических доз витаминов в течение 14 дней до запланированного Дня 1 и на протяжении всего исследования, за исключением одобренных исследователем, медицинским наблюдателем и/или спонсором или представителем спонсора (например, ацетаминофен). Примечание. Разрешено использование обычного количества чеснока, используемого при приготовлении пищевых продуктов.
• Заболевания печени в анамнезе или значительные отклонения от нормы показателей функции печени (более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы [ВГН]) при скрининге. Примечание. Уровень изолированного билирубина >1,5 x ULN допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%.
• Положительная панель гепатита (включая HBsAg и антитела к ВГС) или положительные скрининговые тесты на антитела к ВИЧ
• История любого клинически значимого психиатрического, почечного, печеночного, панкреатического, эндокринологического, сердечно-сосудистого, неврологического, гематологического
• История злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами в течение 2 лет до скрининга в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, 5-е издание.
• Сопутствующие состояния, которые могут помешать измерениям безопасности и/или переносимости