Estudio para evaluar la farmacocinética de telotristat etilo en sujetos con insuficiencia hepática grave

Criterios de inclusión:

• Sujetos adultos masculinos y femeninos de ≥18 a ≤70 años de edad, inclusive, en el momento de la selección:

  1. Las mujeres en edad fértil deben ser estériles quirúrgicamente (histerectomía documentada, ligadura de trompas o salpingooforectomía bilateral) o posmenopáusicas (definidas como al menos 12 meses de amenorrea espontánea). Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio desde el ingreso a la unidad de investigación clínica (CRU) hasta el seguimiento de seguridad.

     Los métodos anticonceptivos adecuados para sujetos o parejas incluyen condón, diafragma o capuchón cervical usados ​​junto con gel, espuma, crema, película o supositorio espermicida. La anticoncepción hormonal NO es aceptable en este estudio. Si es necesario, los resultados de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 UI/L en la selección son confirmatorios en ausencia de un historial posmenopáusico claro.

  2. Los sujetos masculinos no estériles con parejas sexuales en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el ingreso a la URC a través del Seguimiento de seguridad. Los métodos anticonceptivos adecuados para sujetos o parejas incluyen los siguientes: condón con gel espermicida, diafragma con gel espermicida, espiral (dispositivo intrauterino), esterilización quirúrgica, vasectomía, píldora anticonceptiva oral, inyecciones de depo-progesterona, implante de progesterona (es decir, Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; si un sujeto no es sexualmente activo, pero se vuelve activo, él o su pareja deben usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados.
• Índice de masa corporal ≥18,0 a ≤34,0 kg/m2, inclusive, en la selección
• Dispuesto a adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
• Además, para sujetos con insuficiencia hepática:
• Diagnóstico clínico de enfermedad hepática crónica (estable durante >3 meses) con antecedentes documentados de insuficiencia hepática subyacente con características de cirrosis y sin episodios agudos de enfermedad en los 30 días previos a la selección, y sin cambios significativos en el estado de la enfermedad desde la selección hasta el ingreso en la CRU (Día 1)
• Insuficiencia hepática clasificada como grave según los criterios C-P
• Un régimen de medicamentos estable, definido como no comenzar nuevas terapias o cambiar significativamente las dosis dentro de los 30 días anteriores a la dosificación en el Día 1 planificado, según lo determine el Investigador, el Monitor Médico y/o el Patrocinador.
• Los valores de laboratorio anormales deben ser clínicamente aceptables, a juicio del Investigador, el Monitor Médico y/o el Patrocinador.
• Además, para sujetos de control sanos emparejados con función hepática normal:
• Cada sujeto se comparará demográficamente con 1 de los sujetos con insuficiencia hepática grave por sexo, edad (±10 años) e IMC (±20%).
• Ninguna enfermedad o enfermedad clínicamente significativa según lo determinado por el historial médico, incluidos trastornos cardíacos, pulmonares, hepáticos, biliares, gastrointestinales (GI), endocrinológicos o renales, o cáncer en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel localizado o in situ) , examen físico, pruebas de laboratorio clínico y electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones
• Todos los valores de laboratorio en la selección y la admisión a la CRU están dentro del rango normal o el investigador los evalúa como no significativos clínicamente (NCS) si están fuera del rango normal. Se permite una sola repetición de la prueba a discreción del investigador durante el Período de selección para determinar la elegibilidad.

Criterio de exclusión:

• Presencia de hallazgos físicos, de laboratorio o de ECG clínicamente significativos que, en opinión del investigador, el monitor médico y/o el patrocinador, pueden interferir con cualquier aspecto de la realización del estudio o la interpretación de los resultados, incluidos:

  1. Cualquier ritmo anormal clínicamente significativo
  2. Otras anormalidades del ECG que son clínicamente relevantes
• Recepción de cualquier agente en investigación o fármaco del estudio dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la admisión a la CRU
• Recibir cualquier agente terapéutico basado en proteínas o anticuerpos (p. ej., hormonas de crecimiento o anticuerpos monoclonales) dentro de los 3 meses anteriores a la dosificación en el día 1 planificado. Nota: se permitirá la vacuna contra la influenza si se administra >21 días antes de la dosificación.
• Exposición previa al fármaco del estudio
• Fumar más de 20 cigarrillos (p. ej., 1 paquete) por día o equivalente (p. ej., cigarrillo de vapor electrónico, pipa, cigarro, tabaco de mascar, parche de nicotina, chicle de nicotina); incapaz o no dispuesto a abstenerse de fumar y usar tabaco durante 2 horas antes de la dosificación y 4 horas después de la administración de la dosis.
• Antecedentes de cualquier reacción adversa grave o hipersensibilidad a cualquier componente inactivo del fármaco del estudio, a menos que el investigador, el monitor médico o el patrocinador consideren que la reacción es irrelevante para el estudio.
• Existencia de cualquier condición quirúrgica o médica que, a juicio del Investigador, Monitor Médico y/o el Patrocinador, pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de TE o LP-778902 (incluyendo cirugía bariátrica, colecistectomía, o cualquier otra cirugía GI, excepto la reparación de apendicitis y hernia, que son aceptables)
• Antecedentes de cualquier cirugía mayor dentro de los 6 meses o cirugía anticipada antes de la admisión planificada en la URC
• Antecedentes de enfermedad renal o prueba de función renal significativamente anormal (tasa de filtración glomerular [TFG] <60 ml/min calculada con la ecuación de Cockcroft-Gault) al ingreso en la URC
• Historial de cualquier infección activa dentro de los 30 días anteriores al Día 1, si el Investigador, el Monitor Médico y/o el Patrocinador lo consideran clínicamente significativo
• Donación o pérdida de > 500 ml de sangre o hemoderivados en los 3 meses anteriores a la admisión en la CRU
• Mujeres que están amamantando o planean quedar embarazadas durante el estudio
• Prueba de embarazo en suero positiva (solo mujeres)
• Prueba de orina positiva para drogas de abuso (sin incluir cotinina) en la selección o admisión a CRU, a menos que el resultado se deba a un medicamento recetado y el monitor médico y/o el patrocinador no lo consideren relacionado con el estudio.
• Consumo de alcohol dentro de los 3 días previos a la admisión a la CRU el día -1 (según lo confirmado por la prueba de aliento alcohólico) y durante el período de confinamiento
• Consumo de productos que contienen cafeína y/o xantina (p. ej., refrescos de cola, café, té, chocolate) dentro de las 72 horas previas a la admisión en la CRU (Día -1) y durante el período de confinamiento
• Consumo de pomelo, naranjas de Sevilla y productos que contienen pomelo o naranja de Sevilla dentro de las 72 horas previas al ingreso en la CRU (Día -1) y durante la duración del período de confinamiento
• Necesidad de restricciones dietéticas especiales, a menos que las restricciones sean aprobadas por el Investigador, el Monitor Médico y/o el Patrocinador
• Incapacidad o dificultad para tragar comprimidos enteros
• Acceso venoso deficiente según lo definido por el investigador o una persona designada
• Cualquier otra condición que comprometa la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado o para cumplir con los objetivos y procedimientos de este protocolo, a juicio del Investigador, Monitor Médico y/o el Patrocinador
• Incapaz o no dispuesto a cooperar con el Investigador por cualquier motivo
• Empleado del Investigador o centro de estudio, con participación directa en el estudio propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese Investigador o centro de estudio, así como familiares de los empleados o del Investigador
• Si se va a utilizar heparina durante el muestreo farmacocinético, no se incluirán sujetos con antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Administración de agentes supresores de ácido gástrico u octreotida de acción corta dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco, antes de la admisión en la URC
• Uso de agentes que se sabe que alteran la motilidad gastrointestinal, incluidos, entre otros, agentes procinéticos, antidiarreicos, opiáceos, antiespasmódicos, anticolinérgicos y antieméticos.
• Además, para sujetos con insuficiencia hepática:
• Uso de acetaminofeno o productos que contienen acetaminofeno dentro de los 14 días anteriores a la dosificación en el día 1 planificado y hasta el alta, a menos que el investigador, el monitor médico o el patrocinador lo consideren aceptable.
• Evidencia de enfermedad activa significativa que incluye gastroenterológica (que no sea cirrosis hepática), cardíaca (p. ej., infarto de miocardio en el último año, angina o insuficiencia cardíaca congestiva), renal, respiratoria, endocrina, hematológica, neuropsiquiátrica o neoplásica (basal o de células escamosas). cáncer de piel es aceptable) enfermedad
• Infección significativa u hospitalización dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 planificado
• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg; sin incluir el anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC]) o pruebas positivas de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: Los sujetos con el virus de la hepatitis C crónica (VHC) (duración >6 meses) son elegibles para la inscripción, si están estables.
• Colangitis esclerosante primaria u obstrucción biliar diagnosticada preliminarmente
• Un cambio en cualquier valor de laboratorio clínico desde la selección hasta el día -1 que el investigador, el monitor médico y/o el patrocinador consideren clínicamente significativo
• Antecedentes de trasplante, derivaciones portales, hemorragias varicosas recientes o evidencia de síndrome hepatorrenal. Nota: el aclaramiento de creatinina debe ser ≥60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Sujetos con una esperanza de vida inferior a 3 meses.
• Además, para sujetos sanos:
• Uso de cualquier medicamento (recetado o de venta libre), té de hierbas, bebidas energéticas, productos a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan, ajo, cardo mariano) o suplementos/dosis supraterapéuticas de vitaminas en los 14 días anteriores al día planificado 1 y durante toda la duración del estudio, con excepción de los aprobados por el Investigador, el Monitor Médico y/o el Patrocinador o el representante del Patrocinador (p. ej., paracetamol). Nota: Se permite el uso de cantidades típicas de ajo utilizadas en la preparación de alimentos.
• Antecedentes de enfermedad hepática o pruebas de función hepática significativamente anormales (>1,5 veces el límite superior de lo normal [LSN]) en la selección. Nota: la bilirrubina aislada >1,5 x ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa es <35%.
• Panel positivo de hepatitis (incluidos anticuerpos HBsAg y HCV) o pruebas positivas de anticuerpos contra el VIH
• Antecedentes de cualquier enfermedad psiquiátrica, renal, hepática, pancreática, endocrinológica, cardiovascular, neurológica, hematológica clínicamente relevante.
• Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en los 2 años anteriores a la evaluación según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5.ª edición
• Condiciones concurrentes que podrían interferir con las medidas de seguridad y/o tolerabilidad