在严重肝损伤受试者中评估 Telotristat Ethyl 药代动力学的研究

纳入标准：

• 筛选时≥18 岁至≤70 岁（含）的成年男性和女性受试者：

  1. 无生育能力的女性应通过手术绝育（记录在案的子宫切除术、输卵管结扎术或双侧输卵管卵巢切除术）或绝经后（定义为自发性闭经至少 12 个月）。 具有生育潜力的女性必须同意在从临床研究单位 (CRU) 入院到安全跟进的研究期间使用适当的避孕方法。

     受试者或伴侣的适当避孕方法包括与杀精子凝胶、泡沫、乳膏、薄膜或栓剂结合使用的避孕套、隔膜或宫颈帽。 本研究不接受荷尔蒙避孕药。 如有必要，在没有明确的绝经后病史的情况下，筛选时促卵泡激素 (FSH) 结果 >40 IU/L 是可以确认的。

  2. 具有生育潜力的性伴侣的未绝育男性受试者必须同意从 CRU 入院到安全跟进期间使用适当的避孕方法。 受试者或伴侣的适当避孕方法包括：带杀精凝胶的避孕套、带杀精凝胶的隔膜、线圈（宫内节育器）、手术绝育、输精管结扎术、口服避孕药、去孕酮注射液、孕酮植入物（即 Implanon®） , NuvaRing®, Ortho Evra®;如果受试者没有性活跃，但变得活跃，他或他的伴侣应该使用医学上可接受的避孕方式。
• 筛查时体重指数≥18.0 至 ≤34.0 kg/m2（含）
• 愿意遵守本协议规定的禁令和限制
• 愿意并能够提供书面知情同意书
• 此外，对于肝功能不全的受试者：
• 慢性肝病的临床诊断（稳定 > 3 个月），具有肝硬化特征的潜在肝功能不全病史，筛选前 30 天内无急性发作，并且从筛选到 CRU 入院期间疾病状态无显着变化(第-1天)
• 使用 C-P 标准分类为严重的肝损伤
• 稳定的药物治疗方案，定义为在计划的第 1 天给药前 30 天内未开始新疗法或显着改变剂量，由研究者、医疗监督员和/或申办者确定
• 根据研究者、医疗监督员和/或申办者的判断，异常的实验室值必须是临床可接受的。
• 此外，对于具有正常肝功能的健康匹配对照受试者：
• 每个受试者将在性别、年龄（±10 岁）和 BMI（±20%）方面与 1 名患有严重肝损伤的受试者进行人口统计学匹配。
• 过去 5 年内没有根据病史确定的具有临床意义的疾病，包括心脏、肺、肝、胆、胃肠道 (GI)、内分泌或肾脏疾病，或癌症（局限性或原位皮肤癌除外） 、体格检查、临床实验室检查和 12 导联心电图 (ECG)
• 筛选和 CRU 入院时的所有实验室值都在正常范围内，或者如果超出正常范围，则由研究者评估为无临床意义 (NCS)。 允许在筛选期间根据研究者的判断进行单次测试重复以确定是否合格。

排除标准：

• 研究者、医疗监督员和/或申办者认为可能会干扰研究实施或结果解释的任何方面的具有临床意义的身体、实验室或心电图发现，包括：

  1. 任何有临床意义的异常节律
  2. 临床相关的其他心电图异常
• 在 CRU 入院前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内收到任何研究药物或研究药物
• 在计划的第 1 天给药前 3 个月内收到任何基于蛋白质或抗体的治疗剂（例如，生长激素或单克隆抗体）。注意：如果在给药前 >21 天给药，则允许接种流感疫苗。
• 先前接触研究药物
• 每天吸食超过 20 支香烟（例如 1 包）或等同物（例如电子蒸汽烟、烟斗、雪茄、嚼烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖）；不能或不愿意在给药前 2 小时和给药后 4 小时内戒烟和使用烟草。
• 对研究药物的任何非活性成分有任何严重不良反应或过敏史，除非研究者、医疗监督员和/或申办者认为该反应与研究无关
• 研究者、医疗监督员和/或申办者判断可能会干扰 TE 或 LP-778902 的吸收、分布、代谢或排泄的任何手术或医疗状况的存在（包括减肥手术、胆囊切除术、或任何其他胃肠道手术，阑尾切除术和疝修补术除外，这些都是可以接受的）
• 计划入院 CRU 前 6 个月内任何大手术史或预期手术史
• 入 CRU 时有肾病史，或肾功能检查显着异常（肾小球滤过率 [GFR] <60 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 方程计算）
• 在第 1 天之前的 30 天内有任何活动性感染史，如果研究者、医疗监督员和/或申办者认为具有临床意义
• CRU 入院前 3 个月内献血或失血超过 500 mL
• 正在哺乳或计划在研究期间怀孕的女性
• 阳性血清妊娠试验（仅限女性）
• 在筛选或 CRU 入院时对滥用药物（不包括可替宁）进行尿液筛查呈阳性，除非结果是由于处方药导致的并且被医疗监督员和/或赞助商认为与研究无关。
• 第 -1 天 CRU 入院前 3 天内的饮酒情况（经酒精呼气筛查证实）以及隔离期间的饮酒情况
• 在 CRU 入院前 72 小时内（第 -1 天）和分娩期间食用含咖啡因和/或黄嘌呤的产品（例如，可乐、咖啡、茶、巧克力）
• 在 CRU 入院前 72 小时内（第 -1 天）和坐月子期间食用葡萄柚、塞维利亚橙子和含有葡萄柚或塞维利亚橙子的产品
• 需要特殊的饮食限制，除非这些限制得到研究者、医疗监督员和/或申办者的批准
• 无法或难以吞咽整片药片
• 研究者或指定人员定义的静脉通路不良
• 根据研究者、医疗监督员和/或赞助商的判断，任何其他损害受试者提供知情同意或遵守本协议的目标和程序的能力的情况
• 出于任何原因不能或不愿与调查员合作
• 研究者或研究中心的雇员，在该研究者或研究中心的指导下直接参与拟议的研究或其他研究，以及雇员或研究者的家庭成员
• 如果在 PK 取样期间使用肝素，则不会招募对肝素敏感或肝素诱导的血小板减少症的受试者。
• 进入 CRU 之前，在 30 天内或药物的 5 个半衰期内服用胃酸抑制剂或短效奥曲肽
• 使用已知会改变 GI 运动的药物，包括但不限于促胃肠动力药、止泻药、鸦片制剂、解痉药、抗胆碱能药和止吐药。
• 此外，对于肝功能不全的受试者：
• 在计划的第 1 天给药前 14 天内和出院期间使用对乙酰氨基酚或含对乙酰氨基酚的产品，除非研究者、医疗监督员和/或申办者认为可以接受
• 显着活动性疾病的证据，包括胃肠病（肝硬化除外）、心脏（例如，过去一年的心肌梗塞、心绞痛或充血性心力衰竭）、肾脏、呼吸、内分泌、血液、神经精神或肿瘤（基底细胞或鳞状细胞癌）皮肤癌是可以接受的）疾病
• 计划第 1 天前 4 周内出现严重感染或住院
• 乙型肝炎表面抗原（HBsAg；不包括丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体）或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体筛查呈阳性。 注意：如果病情稳定，患有慢性丙型肝炎病毒 (HCV)（持续时间 >6 个月）的受试者有资格入组。
• 原发性硬化性胆管炎或初步诊断为胆道梗阻
• 从筛选到第 -1 天的任何临床实验室值的变化被研究者、医疗监督员和/或申办者认为具有临床意义
• 移植史、门静脉分流术、近期静脉曲张出血或肝肾综合征的证据。 注意：使用 Cockcroft-Gault 方程，肌酐清除率必须≥60 mL/min。
• 预期寿命少于 3 个月的受试者
• 此外，对于健康受试者：
• 在计划日期前 14 天内使用任何药物（处方药或非处方药）、花草茶、能量饮料、草药产品（例如圣约翰草、大蒜、奶蓟草）或补充剂/超治疗剂量的维生素1 和整个研究期间，经研究者、医疗监督员和/或申办者或申办者代表批准的除外（例如对乙酰氨基酚）。 注意：允许使用用于制备食品的典型数量的大蒜。
• 筛选时有肝病史或肝功能测试显着异常（>1.5 x 正常上限 [ULN]）。 注意：如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5 x ULN 是可以接受的。
• 阳性肝炎面板（包括 HBsAg 和 HCV 抗体）或阳性 HIV 抗体筛查
• 任何临床相关的精神病、肾脏、肝脏、胰腺、内分泌、心血管、神经、血液学的病史
• 根据精神障碍诊断和统计手册第 5 版标准筛查前 2 年内有酒精或药物滥用史
• 可能干扰安全性和/或耐受性测量的并发情况