Studio per valutare la farmacocinetica di Telotristat Ethyl in soggetti con compromissione epatica grave

Criterio di inclusione:

• Soggetti adulti di sesso maschile e femminile di età compresa tra ≥18 e ≤70 anni, inclusi, al momento dello screening:

  1. Le donne in età non fertile devono essere chirurgicamente sterili (isterectomia documentata, legatura delle tube o salpingooforectomia bilaterale) o in postmenopausa (definita come almeno 12 mesi di amenorrea spontanea). Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio dall'ammissione all'unità di ricerca clinica (CRU) fino al follow-up sulla sicurezza.

     Metodi contraccettivi adeguati per soggetti o partner includono preservativo, diaframma o cappuccio cervicale usati in combinazione con gel spermicida, schiuma, crema, pellicola o supposta. La contraccezione ormonale NON è accettabile in questo studio. Se necessario, i risultati dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 UI/L allo screening sono confermativi in ​​assenza di una chiara storia postmenopausale.

  2. I soggetti maschi non sterili con partner sessuali in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati dall'ammissione alla CRU fino al follow-up sulla sicurezza. Metodi contraccettivi adeguati per soggetti o partner includono quanto segue: preservativo con gel spermicida, diaframma con gel spermicida, spirale (dispositivo intrauterino), sterilizzazione chirurgica, vasectomia, pillola contraccettiva orale, iniezioni di depo-progesterone, impianto di progesterone (es. Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; se un soggetto non è sessualmente attivo, ma diventa attivo, lui o il suo partner dovrebbero usare forme di contraccezione accettate dal punto di vista medico.
• Indice di massa corporea da ≥18,0 a ≤34,0 kg/m2, inclusi, allo screening
• Disposto a rispettare i divieti e le restrizioni specificate in questo protocollo
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto
• Inoltre, per i soggetti con compromissione epatica:
• Diagnosi clinica di malattia epatica cronica (stabile per >3 mesi) con una storia documentata di insufficienza epatica sottostante con caratteristiche di cirrosi e nessun episodio acuto di malattia nei 30 giorni precedenti lo screening e nessun cambiamento significativo nello stato della malattia dallo screening all'ammissione alla CRU (Giorno 1)
• Compromissione epatica classificata come grave utilizzando i criteri C-P
• Un regime terapeutico stabile, definito come il non iniziare una o più nuove terapie o una modifica significativa del dosaggio entro 30 giorni prima della somministrazione del giorno 1 pianificato, come determinato dallo sperimentatore, dal monitor medico e/o dallo sponsor
• I valori di laboratorio anormali devono essere clinicamente accettabili, come giudicato dallo sperimentatore, dal monitor medico e/o dallo sponsor.
• Inoltre, per soggetti di controllo sani abbinati con funzionalità epatica normale:
• Ogni soggetto sarà abbinato demograficamente a 1 dei soggetti con grave compromissione epatica per sesso, età (±10 anni) e BMI (±20%).
• Nessuna malattia clinicamente significativa o malattia determinata dall'anamnesi, inclusi disturbi cardiaci, polmonari, epatici, biliari, gastrointestinali (GI), endocrinologici o renali o cancro negli ultimi 5 anni (eccetto cancro localizzato o in situ della pelle) , esame fisico, test clinici di laboratorio ed elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG)
• Tutti i valori di laboratorio allo screening e all'ammissione alla CRU rientrano nell'intervallo normale o sono valutati come non clinicamente significativi (NCS) dallo sperimentatore se al di fuori dell'intervallo normale. È consentita una singola ripetizione del test a discrezione dello Sperimentatore durante il Periodo di screening per determinare l'idoneità.

Criteri di esclusione:

• Presenza di risultati fisici, di laboratorio o ECG clinicamente significativi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, del monitor medico e/o dello sponsor, possono interferire con qualsiasi aspetto della conduzione dello studio o dell'interpretazione dei risultati, tra cui:

  1. Qualsiasi ritmo anomalo clinicamente significativo
  2. Altre anomalie dell'ECG clinicamente rilevanti
• Ricevimento di qualsiasi agente sperimentale o farmaco oggetto dello studio entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'ammissione alla CRU
• Ricezione di qualsiasi agente terapeutico a base di proteine ​​o anticorpi (ad es. ormoni della crescita o anticorpi monoclonali) entro 3 mesi prima della somministrazione nel giorno 1 pianificato. Nota: il vaccino antinfluenzale sarà consentito se somministrato > 21 giorni prima della somministrazione.
• Precedente esposizione al farmaco oggetto dello studio
• Fumare più di 20 sigarette (p. es., 1 pacchetto) al giorno o equivalente (p. es., sigaretta elettronica, pipa, sigaro, tabacco da masticare, cerotto alla nicotina, gomma alla nicotina); incapace o non disposto ad astenersi dal fumo e dall'uso di tabacco per 2 ore prima della somministrazione e 4 ore dopo la somministrazione della dose.
• Storia di qualsiasi reazione avversa grave o ipersensibilità a qualsiasi componente inattivo del farmaco in studio, a meno che la reazione non sia ritenuta irrilevante per lo studio dallo sperimentatore, dal monitor medico e/o dallo sponsor
• Esistenza di qualsiasi condizione medica o chirurgica che, a giudizio dello sperimentatore, del monitor medico e/o dello sponsor, potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di TE o LP-778902 (inclusi chirurgia bariatrica, colecistectomia, o qualsiasi altro intervento chirurgico gastrointestinale, ad eccezione dell'appendicectomia e della riparazione dell'ernia, che sono accettabili)
• - Storia di qualsiasi intervento chirurgico importante entro 6 mesi o intervento chirurgico previsto prima dell'ammissione CRU pianificata
• Anamnesi di malattia renale o test di funzionalità renale significativamente anormale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <60 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) all'ammissione alla CRU
• Storia di qualsiasi infezione attiva entro 30 giorni prima del giorno 1, se ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore, dal monitor medico e/o dallo sponsor
• Donazione o perdita di >500 ml di sangue o emoderivato entro 3 mesi prima dell'ammissione alla CRU
• Donne che stanno allattando o stanno pianificando una gravidanza durante lo studio
• Test di gravidanza su siero positivo (solo donne)
• Screening delle urine positivo per droghe d'abuso (esclusa la cotinina) allo Screening o all'ammissione alla CRU, a meno che il risultato non sia dovuto a un farmaco prescritto e sia ritenuto non correlato allo studio dal Medical Monitor e/o dallo Sponsor.
• Consumo di alcol entro 3 giorni ore prima dell'ammissione alla CRU il giorno -1 (come confermato dall'esame dell'alitosi) e per la durata del periodo di reclusione
• Consumo di prodotti contenenti caffeina e/o xantina (ad es. cola, caffè, tè, cioccolato) nelle 72 ore precedenti l'ammissione alla CRU (giorno -1) e per la durata del periodo di confinamento
• Consumo di pompelmo, arance di Siviglia e prodotti contenenti pompelmo o arancia di Siviglia nelle 72 ore precedenti l'ammissione alla CRU (giorno -1) e per la durata del periodo di confinamento
• Necessità di restrizioni dietetiche speciali, a meno che le restrizioni non siano approvate dallo sperimentatore, dal supervisore medico e/o dallo sponsor
• Incapacità o difficoltà a deglutire compresse intere
• Scarso accesso venoso come definito dallo sperimentatore o da un designato
• Qualsiasi altra condizione che comprometta la capacità del soggetto di fornire il consenso informato o di rispettare gli obiettivi e le procedure del presente protocollo, come giudicato dallo sperimentatore, dal monitor medico e/o dallo sponsor
• Incapace o non disposto a collaborare con l'investigatore per qualsiasi motivo
• Dipendente dello Sperimentatore o centro studi, con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di tale Sperimentatore o centro studi, nonché di familiari dei dipendenti o dello Sperimentatore
• Se l'eparina deve essere utilizzata durante il campionamento farmacocinetico, i soggetti con una storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non verranno arruolati.
• Somministrazione di agenti soppressori dell'acido gastrico o octreotide a breve durata d'azione entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco, prima dell'ammissione alla CRU
• Uso di agenti noti per alterare la motilità gastrointestinale inclusi, ma non limitati a, agenti procinetici, antidiarroici, oppiacei, antispasmodici, anticolinergici e antiemetici.
• Inoltre, per i soggetti con compromissione epatica:
• Uso di paracetamolo o prodotti contenenti paracetamolo entro 14 giorni prima della somministrazione del giorno 1 pianificato e fino alla dimissione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore, dal monitor medico e/o dallo sponsor
• Evidenza di malattia attiva significativa inclusa gastroenterologica (diversa dalla cirrosi epatica), cardiaca (p. es., infarto del miocardio nell'ultimo anno, angina o insufficienza cardiaca congestizia), renale, respiratoria, endocrina, ematologica, neuropsichiatrica o neoplastica (cellule basali o squamose il cancro della pelle è accettabile) malattia
• Infezione significativa o ricovero in ospedale entro 4 settimane prima del giorno 1 pianificato
• Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg; esclusi gli anticorpi contro il virus dell'epatite C [HCV]) o positivo per gli screening anticorpali del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: i soggetti con virus dell'epatite C cronica (HCV) (durata >6 mesi) sono idonei all'arruolamento, se stabili.
• Colangite sclerosante primitiva o ostruzione biliare diagnosticata in via preliminare
• Un cambiamento in qualsiasi valore di laboratorio clinico dallo Screening al Giorno -1 che è considerato clinicamente significativo dallo Sperimentatore, dal Monitor medico e/o dallo Sponsor
• Anamnesi di trapianto, shunt portale, recenti emorragie da varici o evidenza di sindrome epatorenale. Nota: la clearance della creatinina deve essere ≥60 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
• Soggetti con un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi
• Inoltre, per soggetti sani:
• Uso di farmaci (prescritti o da banco), tisane, bevande energetiche, prodotti a base di erbe (ad es. erba di San Giovanni, aglio, cardo mariano) o integratori/dosi sovraterapeutiche di vitamine entro 14 giorni prima del giorno pianificato 1 e per tutta la durata dello studio, ad eccezione di quelli approvati dallo Sperimentatore, dal Medical Monitor e/o dallo Sponsor o dal rappresentante dello Sponsor (ad es. paracetamolo). Nota: è consentito l'uso di quantità tipiche di aglio utilizzate nella preparazione di alimenti.
• Storia di malattia epatica o test di funzionalità epatica significativamente anormali (> 1,5 x limite superiore della norma [ULN]) allo screening. Nota: la bilirubina isolata >1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è <35%.
• Pannello per epatite positivo (inclusi anticorpi HBsAg e HCV) o screening per anticorpi HIV positivi
• Anamnesi clinicamente rilevante psichiatrica, renale, epatica, pancreatica, endocrinologica, cardiovascolare, neurologica, ematologica
• Storia di abuso di alcol o sostanze nei 2 anni precedenti lo screening secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione
• Condizioni concomitanti che potrebbero interferire con le misure di sicurezza e/o tollerabilità