Studie för att utvärdera farmakokinetiken för Telotristat Ethyl hos personer med gravt nedsatt leverfunktion

Inklusionskriterier:

• Vuxna manliga och kvinnliga försökspersoner ≥18 till ≤70 år, inklusive, vid tidpunkten för screening:

  1. Kvinnor som inte är fertila ska vara kirurgiskt sterila (dokumenterad hysterektomi, tubal ligering eller bilateral salpingo-ooforektomi) eller postmenopausala (definierat som minst 12 månader av spontan amenorré). Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien från antagning till klinisk forskningsenhet (CRU) genom säkerhetsuppföljning.

     Lämpliga preventivmetoder för försökspersoner eller partner inkluderar kondom, diafragma eller halshatt som används i kombination med spermiedödande gel, skum, kräm, film eller stolpiller. Hormonell preventivmedel är INTE acceptabelt i denna studie. Vid behov är resultat av follikelstimulerande hormon (FSH) >40 IE/L vid screening bekräftande i avsaknad av en tydlig postmenopausal historia.

  2. Icke-sterila manliga försökspersoner med sexuella partners i fertil ålder måste gå med på att använda adekvata preventivmetoder från CRU-intagning genom säkerhetsuppföljning. Lämpliga preventivmetoder för försökspersoner eller partner inkluderar följande: kondom med spermiedödande gel, diafragma med spermiedödande gel, spiral (intrauterin enhet), kirurgisk sterilisering, vasektomi, p-piller, depo-progesteroninjektioner, progesteronimplantat (dvs. Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; om en försöksperson inte är sexuellt aktiv, men blir aktiv, bör han eller hans partner använda medicinskt accepterade former av preventivmedel.
• Body mass index ≥18,0 till ≤34,0 kg/m2, inklusive, vid screening
• Villig att följa de förbud och restriktioner som anges i detta protokoll
• Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke
• Dessutom, för patienter med nedsatt leverfunktion:
• Klinisk diagnos av kronisk leversjukdom (stabil i >3 månader) med en dokumenterad historia av underliggande leverinsufficiens med drag av cirros och inga akuta sjukdomsepisoder inom 30 dagar före screening och ingen signifikant förändring i sjukdomsstatus från screening till CRU-inläggning (Dag 1)
• Nedsatt leverfunktion klassificerad som allvarlig med C-P-kriterier
• En stabil läkemedelsregim, definierad som att man inte påbörjar ny(a) behandling(er) eller väsentligt förändrad(er) dos(er) inom 30 dagar före dosering på planerad dag 1, enligt bestämt av utredaren, medicinsk monitor och/eller sponsorn
• Onormala laboratorievärden måste vara kliniskt acceptabla, enligt bedömningen av utredaren, medicinsk monitor och/eller sponsorn.
• Dessutom, för friska matchade kontrollpersoner med normal leverfunktion:
• Varje försöksperson kommer demografiskt att matchas till 1 av försökspersonerna med gravt nedsatt leverfunktion för kön, ålder (±10 år) och BMI (±20%).
• Ingen kliniskt signifikant sjukdom eller sjukdom som fastställts av medicinsk historia, inklusive hjärt-, lung-, lever-, gall-, gastrointestinala (GI), endokrinologiska eller njursjukdomar eller cancer under de senaste 5 åren (förutom lokaliserad eller in situ hudcancer) , fysisk undersökning, kliniska laboratorietester och elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG)
• Alla laboratorievärden vid screening och CRU-intagning faller inom normalområdet eller utvärderas som icke kliniskt signifikanta (NCS) av utredaren om de ligger utanför normalområdet. En enstaka testupprepning enligt utredarens gottfinnande är tillåten under screeningsperioden för att fastställa kvalificering.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av kliniskt signifikanta fysiska, laboratorie- eller EKG-fynd som, enligt utredaren, medicinsk monitor och/eller sponsorn, kan störa alla aspekter av studiens genomförande eller tolkning av resultat, inklusive:

  1. Varje kliniskt signifikant onormal rytm
  2. Andra EKG-avvikelser som är kliniskt relevanta
• Mottagande av prövningsmedel eller studieläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före CRU-intagning
• Mottagande av protein- eller antikroppsbaserade terapeutiska medel (t.ex. tillväxthormoner eller monoklonala antikroppar) inom 3 månader före dosering på planerad dag 1. Obs: Influensavaccin är tillåtet om det administreras >21 dagar före dosering.
• Tidigare exponering för studieläkemedlet
• Röka mer än 20 cigaretter (t.ex. 1 paket) per dag eller motsvarande (t.ex. e-vapor cigarett, pipa, cigarr, tuggtobak, nikotinplåster, nikotingummi); oförmögen eller ovillig att avstå från rökning och tobaksanvändning i 2 timmar före dosering och 4 timmar efter administrering.
• Historik med allvarliga biverkningar eller överkänslighet mot någon inaktiv komponent i studieläkemedlet, såvida inte reaktionen bedöms vara irrelevant för studien av utredaren, medicinsk övervakare och/eller sponsorn
• Förekomst av något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som, enligt utredarens, medicinska monitorns och/eller sponsorns bedömning, kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av TE eller LP-778902 (inklusive bariatrisk kirurgi, kolecystektomi, eller någon annan GI-operation, förutom blindtarmsoperation och bråckreparation, som är acceptabla)
• Historik om någon större operation inom 6 månader eller förväntad operation före planerad CRU-inläggning
• Historik med njursjukdom eller signifikant onormalt njurfunktionstest (glomerulär filtrationshastighet [GFR] <60 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen) vid CRU-inläggning
• Historik av aktiv infektion inom 30 dagar före dag 1, om den bedöms vara kliniskt signifikant av utredaren, medicinsk monitor och/eller sponsorn
• Donation eller förlust av >500 ml blod eller blodprodukt inom 3 månader före CRU-inläggning
• Kvinnor som ammar eller planerar att bli gravida under studien
• Positivt serumgraviditetstest (endast kvinnor)
• Positiv urinscreening för missbruk av droger (exklusive kotinin) vid screening eller CRU-intagning, såvida inte resultatet beror på en ordinerad medicin och bedöms som orelaterade till studien av medicinsk monitor och/eller sponsor.
• Konsumtion av alkohol inom 3 dagar timmar före CRU-inträde på dag -1 (som bekräftats av alkoholutandningsskärm) och under förlossningsperioden
• Konsumtion av koffein- och/eller xantin-innehållande produkter (t.ex. cola, kaffe, te, choklad) inom 72 timmar före CRU-inträde (dag -1) och under förlossningsperiodens varaktighet
• Konsumtion av grapefrukt, Sevilla-apelsiner och produkter som innehåller grapefrukt eller Sevilla-apelsin inom 72 timmar före CRU-inträde (dag -1) och under förlossningsperioden
• Behov av särskilda kostrestriktioner, såvida inte begränsningarna är godkända av utredaren, medicinsk övervakare och/eller sponsorn
• Oförmåga eller svårigheter att svälja hela tabletter
• Dålig venös åtkomst enligt definition av utredaren eller en utsedd person
• Alla andra villkor som äventyrar försökspersonens förmåga att ge informerat samtycke eller att följa målen och procedurerna i detta protokoll, enligt bedömningen av utredaren, medicinsk övervakare och/eller sponsorn
• Kan eller vill inte samarbeta med utredaren av någon anledning
• Anställd vid utredaren eller studiecentret, med direkt inblandning i den föreslagna studien eller andra studier under ledning av den utredaren eller studiecentret, samt familjemedlemmar till de anställda eller utredaren
• Om heparin ska användas under PK-provtagning, kommer patienter med en historia av känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni inte att inkluderas.
• Administrering av magsyrahämmande medel eller kortverkande oktreotid inom 30 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet, före CRU-inläggning
• Användning av medel som är kända för att förändra GI-motiliteten inklusive, men inte begränsat till, prokinetiska medel, antidiarrémedel, opiater, kramplösande medel, antikolinergika och antiemetika.
• Dessutom, för patienter med nedsatt leverfunktion:
• Användning av paracetamol eller produkter innehållande paracetamol inom 14 dagar före dosering på planerad dag 1 och genom utskrivning, såvida inte utredaren, medicinsk monitor och/eller sponsorn bedömer detta acceptabelt.
• Bevis på betydande aktiv sjukdom inklusive gastroenterologisk (annat än levercirros), hjärt (t.ex. hjärtinfarkt under det senaste året, angina eller kongestiv hjärtsvikt), njur-, andnings-, endokrina, hematologiska, neuropsykiatriska eller neoplastiska (basala eller skivepitelceller) hudcancer är acceptabelt) sjukdom
• Betydande infektion eller sjukhusvistelse inom 4 veckor före planerad dag 1
• Positivt för hepatit B-ytantigen (HBsAg; inklusive antikropp mot hepatit C-virus [HCV]) eller positiva antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV). Obs: Försökspersoner med kronisk hepatit C-virus (HCV) (varaktighet >6 månader) är berättigade till inskrivning, om de är stabila.
• Primär skleroserande kolangit eller preliminärt diagnostiserad gallvägsobstruktion
• En förändring av ett kliniskt laboratorievärde från screening till dag -1 som av utredaren, medicinsk övervakare och/eller sponsorn anses vara kliniskt signifikant
• Historik av transplantation, portalshunts, nyligen gjorda varicealblödningar eller tecken på hepatorenalt syndrom. Obs: Kreatininclearance måste vara ≥60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation.
• Försökspersoner med en förväntad livslängd mindre än 3 månader
• Dessutom, för friska ämnen:
• Användning av mediciner (receptbelagda eller receptfria), örtte, energidrycker, örtprodukter (t.ex. johannesört, vitlök, mjölktistel) eller kosttillskott/supraterapeutiska doser av vitaminer inom 14 dagar före planerad dag 1 och under hela studien, med undantag för de som godkänts av utredaren, medicinsk monitor och/eller sponsorns eller sponsorns representant (t.ex. acetaminophen). Obs: Användning av typiska mängder vitlök som används vid beredning av matvaror är tillåten.
• Historik av leversjukdom eller signifikant onormala leverfunktionstester (>1,5 x övre normalgränsen [ULN]) vid screening. Obs: Isolerat bilirubin >1,5 x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin är <35 %.
• Positiv hepatitpanel (inklusive HBsAg och HCV-antikropp) eller positiva HIV-antikroppsscreeningar
• Historik av alla kliniskt relevanta psykiatriska, njur-, lever-, pankreas-, endokrinologiska, kardiovaskulära, neurologiska, hematologiska
• Historik av alkohol- eller drogmissbruk inom 2 år före screening enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, kriterier i 5:e upplagan
• Samtidiga förhållanden som kan störa säkerhets- och/eller tolerabilitetsmätningar