Undersøgelse for at evaluere farmakokinetikken af ​​Telotristat Ethyl hos forsøgspersoner med svær leverinsufficiens

Inklusionskriterier:

• Voksne mandlige og kvindelige forsøgspersoner ≥18 til ≤70 år, inklusive, på screeningstidspunktet:

  1. Kvinder i ikke-fertil alder skal være kirurgisk sterile (dokumenteret hysterektomi, tubal ligering eller bilateral salpingo-ooforektomi) eller postmenopausale (defineret som mindst 12 måneders spontan amenoré). Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen fra indlæggelse i klinisk forskningsenhed (CRU) gennem sikkerhedsopfølgning.

     Tilstrækkelige præventionsmetoder til forsøgspersoner eller partner omfatter kondom, mellemgulv eller cervikal hætte brugt sammen med sæddræbende gel, skum, creme, film eller stikpille. Hormonel prævention er IKKE acceptabel i denne undersøgelse. Om nødvendigt er follikelstimulerende hormon (FSH) resultater >40 IE/L ved screening bekræftende i fravær af en klar postmenopausal historie.

  2. Ikke-sterile mandlige forsøgspersoner med seksuelle partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder fra CRU-indlæggelse gennem sikkerhedsopfølgning. Tilstrækkelige præventionsmetoder til forsøgspersoner eller partner omfatter følgende: kondom med sæddræbende gel, membran med sæddræbende gel, spiral (intrauterin enhed), kirurgisk sterilisering, vasektomi, oral p-pille, depo-progesteron injektioner, progesteronimplantat (dvs. Implanon®) , NuvaRing®, Ortho Evra®; hvis en forsøgsperson ikke er seksuelt aktiv, men bliver aktiv, bør han eller hans partner bruge medicinsk accepterede former for prævention.
• Body mass index ≥18,0 til ≤34,0 kg/m2, inklusive, ved screening
• Villig til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol
• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke
• Derudover for personer med nedsat leverfunktion:
• Klinisk diagnose af kronisk leversygdom (stabil i >3 måneder) med en dokumenteret historie med underliggende leverinsufficiens med træk af skrumpelever og ingen akutte sygdomsepisoder inden for 30 dage før screening og ingen signifikant ændring i sygdomsstatus fra screening til CRU-indlæggelse (Dag 1)
• Leverinsufficiens klassificeret som alvorlig ved brug af C-P kriterier
• Et stabilt medicinregime, defineret som ikke påbegyndelse af ny(e) behandling(er) eller væsentligt ændrede dosis(er) inden for 30 dage før dosering på planlagt dag 1, som bestemt af investigator, medicinsk monitor og/eller sponsor
• Unormale laboratorieværdier skal være klinisk acceptable, som vurderet af investigator, medicinsk monitor og/eller sponsor.
• Derudover for raske matchede kontrolpersoner med normal leverfunktion:
• Hvert forsøgsperson vil blive demografisk matchet til 1 af forsøgspersonerne med svært nedsat leverfunktion for køn, alder (±10 år) og BMI (±20%).
• Ingen klinisk signifikant sygdom eller sygdom bestemt af sygehistorien, herunder hjerte-, lunge-, lever-, galde-, gastrointestinale (GI), endokrinologiske eller nyrelidelser eller kræft inden for de sidste 5 år (undtagen lokaliseret eller in situ kræft i huden) , fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietests og 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er)
• Alle laboratorieværdier ved screening og CRU-indlæggelse falder inden for normalområdet eller vurderes som ikke klinisk signifikant (NCS) af investigator, hvis de ligger uden for normalområdet. En enkelt testgentagelse efter efterforskerens skøn er tilladt i løbet af screeningsperioden for at bestemme berettigelse.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af klinisk signifikante fysiske, laboratorie- eller EKG-fund, som efter investigatorens, medicinske monitorens og/eller sponsorens mening kan interferere med ethvert aspekt af undersøgelsesudførelse eller fortolkning af resultater, herunder:

  1. Enhver klinisk signifikant unormal rytme
  2. Andre EKG-abnormiteter, der er klinisk relevante
• Modtagelse af ethvert forsøgsmiddel eller forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før CRU-optagelse
• Modtagelse af protein- eller antistofbaserede terapeutiske midler (f.eks. væksthormoner eller monoklonale antistoffer) inden for 3 måneder før dosering på planlagt dag 1. Bemærk: Influenzavaccine vil være tilladt, hvis den administreres >21 dage før dosering.
• Forudgående eksponering for undersøgelsesmedicin
• Rygning af mere end 20 cigaretter (f.eks. 1 pakke) om dagen eller tilsvarende (f.eks. e-damp-cigaret, pibe, cigar, tyggetobak, nikotinplaster, nikotintyggegummi); ude af stand eller uvillig til at afstå fra rygning og tobaksbrug i 2 timer før dosering og 4 timer efter dosisindgivelse.
• Anamnese med alvorlige bivirkninger eller overfølsomhed over for en inaktiv komponent af undersøgelseslægemidlet, medmindre reaktionen anses for irrelevant for undersøgelsen af ​​investigator, medicinsk monitor og/eller sponsor
• Eksistensen af ​​enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der efter investigatorens, medicinske monitorens og/eller sponsorens vurdering kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af TE eller LP-778902 (inklusive fedmekirurgi, kolecystektomi, eller enhver anden GI-operation, undtagen appendektomi og brokreparation, som er acceptable)
• Anamnese med større operationer inden for 6 måneder eller forventet operation før planlagt CRU-indlæggelse
• Anamnese med nyresygdom eller signifikant unormal nyrefunktionstest (glomerulær filtrationshastighed [GFR] <60 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) ved CRU-indlæggelse
• Anamnese med enhver aktiv infektion inden for 30 dage før dag 1, hvis det vurderes at være klinisk signifikant af investigator, medicinsk monitor og/eller sponsor
• Donation eller tab af >500 ml blod eller blodprodukt inden for 3 måneder før CRU-indlæggelse
• Kvinder, der ammer eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen
• Positiv serumgraviditetstest (kun kvinder)
• Positiv urinscreening for misbrugsstoffer (ikke inklusiv kotinin) ved screening eller CRU-indlæggelse, medmindre resultatet skyldes en ordineret medicin og anses for irrelateret til undersøgelsen af ​​den medicinske monitor og/eller sponsor.
• Indtagelse af alkohol inden for 3 dage timer før CRU-indlæggelse på dag -1 (som bekræftet af alkoholudåndingsskærm) og i varigheden af ​​indeslutningsperioden
• Indtagelse af koffein- og/eller xanthinholdige produkter (f.eks. cola, kaffe, te, chokolade) inden for 72 timer før CRU-indlæggelse (dag -1) og i varigheden af ​​indeslutningsperioden
• Forbrug af grapefrugt, Sevilla-appelsiner og grapefrugt- eller Sevilla-appelsinholdige produkter inden for 72 timer før CRU-optagelse (dag -1) og i varigheden af ​​indeslutningsperioden
• Behov for særlige diætrestriktioner, medmindre restriktionerne er godkendt af Investigator, Medical Monitor og/eller Sponsoren
• Manglende evne eller besvær med at sluge hele tabletter
• Dårlig veneadgang som defineret af efterforskeren eller en udpeget person
• Enhver anden betingelse, der kompromitterer forsøgspersonens evne til at give informeret samtykke eller til at overholde målene og procedurerne i denne protokol, som vurderet af efterforskeren, den medicinske monitor og/eller sponsoren
• Ude af stand til eller uvillig til at samarbejde med efterforskeren af ​​en eller anden grund
• Ansat i efterforskeren eller studiecentret, med direkte involvering i den foreslåede undersøgelse eller andre undersøgelser under ledelse af den pågældende efterforsker eller studiecenter, såvel som familiemedlemmer til medarbejderne eller efterforskeren
• Hvis heparin skal anvendes under PK-prøvetagning, vil forsøgspersoner med en anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni ikke blive inkluderet.
• Administration af mavesyreundertrykkende midler eller korttidsvirkende octreotid inden for 30 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet før CRU-indlæggelse
• Anvendelse af midler, der vides at ændre GI-motilitet, herunder, men ikke begrænset til, prokinetiske midler, antidiarrémidler, opiater, antispasmodika, antikolinergika og antiemetika.
• Derudover for personer med nedsat leverfunktion:
• Brug af acetaminophen eller acetaminophen-holdige produkter inden for 14 dage før dosering på planlagt dag 1 og gennem udskrivelsen, medmindre det anses for acceptabelt af investigator, medicinsk monitor og/eller sponsor
• Evidens for betydelig aktiv sygdom, herunder gastroenterologisk (bortset fra levercirrhose), hjerte (f.eks. myokardieinfarkt inden for det seneste år, angina eller kongestiv hjertesvigt), nyre-, respiratorisk, endokrin, hæmatologisk, neuropsykiatrisk eller neoplastisk (basal eller pladecellecelle) hudkræft er acceptabel) sygdom
• Betydelig infektion eller indlæggelse inden for 4 uger før planlagt dag 1
• Positiv for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg; ikke inklusive hepatitis C-virus [HCV]-antistof) eller positive antistofscreeninger for human immundefektvirus (HIV). Bemærk: Personer med kronisk hepatitis C-virus (HCV) (varighed >6 måneder) er berettiget til optagelse, hvis de er stabile.
• Primær skleroserende kolangitis eller foreløbig diagnosticeret galdevejsobstruktion
• En ændring i enhver klinisk laboratorieværdi fra screening til dag -1, som af investigator, medicinsk monitor og/eller sponsor anses for at være klinisk signifikant
• Anamnese med transplantation, portal-shunts, nylige varicealblødninger eller tegn på hepatorenalt syndrom. Bemærk: Kreatininclearance skal være ≥60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen.
• Forsøgspersoner med en forventet levetid på mindre end 3 måneder
• Derudover for sunde emner:
• Brug af medicin (receptpligtig eller håndkøbsmedicin), urtete, energidrikke, urteprodukter (f.eks. perikon, hvidløg, marietidsel) eller kosttilskud/supraterapeutiske doser af vitaminer inden for 14 dage før den planlagte dag 1 og i hele undersøgelsens varighed, med undtagelse af dem, der er godkendt af investigator, medicinsk monitor og/eller sponsorens eller sponsorens repræsentant (f.eks. acetaminophen). Bemærk: Det er tilladt at bruge typiske mængder hvidløg til tilberedning af fødevarer.
• Anamnese med leversygdom eller signifikant abnorme leverfunktionsprøver (>1,5 x øvre normalgrænse [ULN]) ved screening. Bemærk: Isoleret bilirubin >1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret, og direkte bilirubin er <35 %.
• Positivt hepatitispanel (inklusive HBsAg og HCV-antistof) eller positive HIV-antistofscreeninger
• Anamnese med enhver klinisk relevant psykiatrisk, nyre-, lever-, pancreas-, endokrinologisk, kardiovaskulær, neurologisk, hæmatologisk
• Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 2 år før screening i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave kriterier
• Samtidige forhold, der kan interferere med sikkerheds- og/eller tolerabilitetsmålinger