DAY101 Dans les gliomes et autres tumeurs

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

  • La phase I

    • Les patients pédiatriques atteints de tumeurs malignes non hématologiques radiographiquement récurrentes ou progressives radiographiquement (système nerveux central (SNC) ou tumeurs solides) associées à l'activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK seront éligibles, à l'exception des patients atteints de NF1.
    • Le statut mutationnel nécessite un rapport de pathologie, un séquençage génomique ou un rapport immunohistochimique d'une mutation ou d'une activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK.

  • Les critères restants comprennent :

    • Les patients doivent avoir > 1 an et

    • Les patients doivent avoir un indice de performance adéquat :

      • Karnofsky ≥ 50 pour les patients âgés de ≥ 16 ans (voir l'annexe A).
      • Lansky ≥ 50 pour les patients < 16 ans (voir annexe A).
    • Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance (voir l'annexe A).
    • Un patient qui a échoué au traitement standard. Remarque : la norme de soins pour le gliome de bas grade résécable, par exemple, est la chirurgie. Par conséquent, les patients atteints d'un gliome de bas grade qui récidive après une résection totale brute présumée peuvent s'inscrire sans exposition préalable à la chimiothérapie.
    • Au moins 1 lésion mesurable pouvant être mesurée de manière reproductible en 2 dimensions
    • La chimiothérapie et l'hormonothérapie antérieures (à l'exclusion du remplacement physiologique) doivent être terminées au moins 4 semaines ou 4 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration de DAY101.
    • L'utilisation antérieure d'immunothérapie / d'anticorps monoclonaux doit être terminée au moins 4 semaines ou 4 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration de DAY101.
    • Les inhibiteurs antérieurs de MEK ou de BRAF doivent être complétés au moins 7 jours avant l'administration de DAY101.
    • L'irradiation rachidienne focale ou crânienne de la lésion cible (qu'il s'agisse d'un traitement ou d'une palliation) doit être effectuée au moins 6 mois avant l'administration de DAY101 pour traiter la possibilité d'une pseudo-progression. Si la pseudo-progression est définitivement exclue avec un prélèvement de tissus (biopsie ou chirurgie répétée), le patient peut s'inscrire après la fin de la radiothérapie au moment de la progression définie (et ne pas attendre 6 mois) tant que le patient répond aux autres critères d'éligibilité.
    • Toutes les toxicités associées aux traitements antérieurs doivent être résolues à ≤ Grade 1 ou considérées comme initiales avant l'administration de DAY101.

    • Patientes qui :

      • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
      • Sont chirurgicalement stériles, OU
      • S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 1 méthode de contraception efficace et 1 méthode efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus comme l'exige l'étiquetage local [par ex. , United States Protection and Investigations (USPI), Résumé des caractéristiques du produit (RCP), etc.]) après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
      • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)

    • Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

      • Accepter de pratiquer une contraception de barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
      • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
      • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 120 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude
    • Le patient doit être capable d'avaler les comprimés entiers.
    • Le patient, le parent ou le tuteur légal doit être en mesure de comprendre et être disposé à fournir un consentement éclairé.
    • Les tests de la fonction thyroïdienne doivent être compatibles avec une fonction thyroïdienne stable. Les patients recevant une dose stable de thérapie de remplacement de la thyroïde pendant un minimum suggéré de 3 semaines avant le cycle 1, jour 1 sont éligibles.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 50 % ou plus, telle que mesurée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA), dans les 28 jours précédant la première dose de DAY101
    • Inclusion des femmes, des minorités et d'autres populations sous-représentées : ce protocole est ouvert aux hommes et aux femmes de toutes les races. Voir les critères d'inclusion ci-dessus concernant les conditions d'éligibilité spécifiques pour les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer ou de devenir père, respectivement.

• Critères d'exclusion : les patients présentant l'une des caractéristiques suivantes ne seront PAS éligibles :

  • Patients avec progression clinique mais sans maladie radiographiquement récurrente ou radiographiquement progressive.
  • Patients atteints de NF1
  • Antécédents de toute maladie majeure qui pourrait interférer avec la participation au protocole en toute sécurité, tel que déterminé par l'investigateur

  • Patients ayant des antécédents ou des signes actuels de rétinopathie séreuse centrale (RSC), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou d'ophtalmopathie présente au départ qui serait considérée comme un facteur de risque de RSC ou de RVO

    --- Patients ayant des antécédents d'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou syndrome de Steven Johnson dans le cadre d'une exposition antérieure à un inhibiteur de MEK ou de BRAF

  • Valeurs de laboratoire :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≤ 1000/μL
    • Numération plaquettaire ≤ 75 000/μL (transfusion indépendante)
    • Hémoglobine < 9 g/dL (l'hémoglobine peut être soutenue par une transfusion, de l'érythropoïétine ou d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques approuvés)
    • Bilirubine sérique ≥ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ³ 2 ´ LSN si le patient est connu pour avoir la maladie de Gilbert comme seul trouble hépatique sous-jacent
    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2,5 × LSN. AST et ALT ≥ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
    • Créatinine sérique ≥ 2,0 mg/dL
  • Inscription actuelle à toute autre étude de traitement expérimental
  • Preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris, mais sans s'y limiter, des arythmies cardiaques cliniquement significatives, une insuffisance cardiaque congestive, une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde, au cours des 6 derniers mois
  • Hépatite active ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine
  • Infection bactérienne ou virale active
  • Patientes enceintes ou allaitantes. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription.
  • Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le jour 1 (n'inclut pas l'accès veineux central ni les shunts)
  • Incapacité à se conformer aux exigences de l'étude
  • Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption ou résection importante de l'intestin ou de l'estomac qui empêcherait une absorption adéquate de DAY101
  • Traitement avec l'un des puissants inducteurs du CYP2C dans les 14 jours précédant la première dose de DAY101 (voir Annexe H).
  • Traitement par gemfibrozil (puissant inhibiteur du CYP2C8) dans les 14 jours précédant la première dose de DAY101.
  • Autres raisons non précisées qui, de l'avis de l'investigateur, rendent le patient inapte à l'inscription.
  • Remarque importante : Les critères d'éligibilité énumérés ci-dessus sont interprétés littéralement et ne peuvent être supprimés.