DAY101 Em gliomas e outros tumores

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

  • Fase I

    • Pacientes pediátricos com malignidades não hematológicas radiograficamente recorrentes ou radiograficamente progressivas (Sistema Nervoso Central (SNC) ou tumores sólidos) associados à ativação da via RAS/RAF/MEK/ERK serão elegíveis, com exceção de pacientes com NF1.
    • O status mutacional requer um relatório de patologia, sequenciamento genômico ou relatório imuno-histoquímico de uma mutação ou ativação da via RAS/RAF/MEK/ERK.

  • Os critérios restantes incluem:

    • Os pacientes devem ter > 1 ano e

    • Os pacientes devem ter status de desempenho adequado:

      • Karnofsky ≥ 50 para pacientes ≥ 16 anos de idade (consulte o Apêndice A).
      • Lansky ≥ 50 para pacientes < 16 anos de idade (consulte o Apêndice A).
    • Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho (consulte o Apêndice A).
    • Um paciente que falhou na terapia padrão. Observação: o padrão de tratamento para glioma ressecável de baixo grau, por exemplo, é a cirurgia. Portanto, pacientes com glioma de baixo grau que recidivam após presumida ressecção total bruta podem se inscrever sem exposição prévia à quimioterapia.
    • Pelo menos 1 lesão mensurável que pode ser medida de forma reprodutível em 2 dimensões
    • A quimioterapia anterior e a terapia hormonal (excluindo a reposição fisiológica) devem ser concluídas pelo menos 4 semanas ou 4 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração do DAY101.
    • O uso anterior de imunoterapia/anticorpo monoclonal deve ser concluído em pelo menos 4 semanas ou 4 meias-vidas, o que for maior antes da administração de DAY101.
    • Inibidores anteriores de MEK ou BRAF devem ser concluídos pelo menos 7 dias antes da administração de DAY101.
    • A irradiação espinhal focal ou craniana para a lesão-alvo (seja como tratamento ou paliação) deve ser concluída pelo menos 6 meses antes da administração do DAY101 para abordar a possibilidade de pseudoprogressão. Se a pseudoprogressão for definitivamente descartada com amostragem de tecido (biópsia ou cirurgia repetida), o paciente pode se inscrever após a conclusão da radioterapia no momento da progressão definida (e não esperar 6 meses), desde que o paciente atenda a outros requisitos de elegibilidade.
    • Todas as toxicidades associadas de terapias anteriores devem ser resolvidas para ≤ Grau 1 ou consideradas como linha de base antes da administração de DAY101.

    • Pacientes do sexo feminino que:

      • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
      • São cirurgicamente estéreis, OU
      • Se eles tiverem potencial para engravidar, concorde em praticar 1 método contraceptivo eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, , Proteção e Investigações dos Estados Unidos (USPI), Resumo das Características do Produto (SmPC), etc,]) após a última dose do medicamento do estudo, OU
      • Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

    • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

      • Concordar em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
      • Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
      • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo
    • O paciente deve ser capaz de engolir os comprimidos inteiros.
    • O paciente, os pais ou o responsável legal devem ser capazes de entender e estar dispostos a fornecer consentimento informado.
    • Os testes de função tireoidiana devem ser consistentes com a função tireoidiana estável. Os pacientes em uma dose estável de terapia de reposição da tireoide por um mínimo sugerido de 3 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 são elegíveis.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de 50% ou mais, medida por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA), dentro de 28 dias antes da primeira dose de DAY101
    • Inclusão de mulheres, minorias e outras populações sub-representadas: Este protocolo está aberto a homens e mulheres de todas as raças. Consulte os critérios de inclusão acima em relação aos requisitos específicos de elegibilidade para pacientes do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar ou ser pais, respectivamente.

• Critérios de Exclusão: Pacientes com qualquer uma das seguintes características NÃO serão elegíveis:

  • Pacientes com progressão clínica, mas sem doença radiograficamente recorrente ou radiograficamente progressiva.
  • Pacientes com NF1
  • Histórico de qualquer doença importante que possa interferir na participação segura no protocolo, conforme determinado pelo investigador

  • Pacientes com histórico ou evidência atual de retinopatia serosa central (CSR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou oftalmopatia presente no início do estudo que seria considerada um fator de risco para CSR ou RVO

    --- Pacientes com histórico de erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de Steven Johnson no contexto de exposição anterior a inibidores de MEK ou BRAF

  • Valores laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≤ 1000/μL
    • Contagem de plaquetas ≤ 75.000/μL (independente de transfusão)
    • Hemoglobina < 9 g/dL (hemoglobina pode ser suportada por transfusão, eritropoietina ou outros fatores de crescimento hematopoiéticos aprovados)
    • Bilirrubina sérica ≥ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou ³ 2 ´ LSN se o paciente tiver Doença de Gilbert como o único distúrbio hepático subjacente
    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × LSN. AST e ALT ≥ 5 × LSN para pacientes com metástase hepática
    • Creatinina sérica ≥ 2,0 mg/dL
  • Inscrição atual em qualquer outro estudo de tratamento experimental
  • Evidência de condições cardiovasculares descontroladas atuais, incluindo, entre outras, arritmias cardíacas clinicamente significativas, insuficiência cardíaca congestiva, angina ou infarto do miocárdio, nos últimos 6 meses
  • Hepatite ativa ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
  • Infecção bacteriana ou viral ativa
  • Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da inscrição.
  • Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do Dia 1 (não inclui acesso venoso central ou shunts)
  • Incapacidade de cumprir os requisitos do estudo
  • Náuseas e vômitos refratários, má absorção ou ressecção intestinal ou estomacal significativa que impediria a absorção adequada de DAY101
  • Tratamento com qualquer um dos indutores fortes de CYP2C dentro de 14 dias antes da primeira dose de DAY101 (consulte o Apêndice H).
  • Tratamento com gemfibrozil (inibidor forte do CYP2C8) dentro de 14 dias antes da primeira dose de DAY101.
  • Outras razões não especificadas que, na opinião do investigador, tornem o paciente inadequado para inscrição.
  • Observação importante: os critérios de elegibilidade listados acima são interpretados literalmente e não podem ser dispensados.