DAY101 Nei gliomi e altri tumori

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

  • Fase I

    • I pazienti pediatrici con tumori maligni non ematologici radiograficamente ricorrenti o radiograficamente progressivi (Sistema Nervoso Centrale (SNC) o tumori solidi) associati all'attivazione della via RAS/RAF/MEK/ERK saranno eleggibili ad eccezione dei pazienti con NF1.
    • Lo stato mutazionale richiede un referto patologico, il sequenziamento genomico o un referto immunoistochimico di una mutazione o attivazione della via RAS/RAF/MEK/ERK.

  • I restanti criteri includono:

    • I pazienti devono avere > 1 anno e

    • I pazienti devono avere un performance status adeguato:

      • Karnofsky ≥ 50 per pazienti di età ≥ 16 anni (vedere Appendice A).
      • Lansky ≥ 50 per pazienti di età < 16 anni (vedere Appendice A).
    • I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione (Vedi Appendice A).
    • Un paziente che ha fallito la terapia standard. Nota: lo standard di cura per il glioma di basso grado resecabile, ad esempio, è la chirurgia. Pertanto, i pazienti con glioma di basso grado che recidiva dopo una presunta resezione totale lorda possono arruolarsi senza una precedente esposizione alla chemioterapia.
    • Almeno 1 lesione misurabile che può essere misurata in modo riproducibile in 2 dimensioni
    • La chemioterapia e la terapia ormonale precedenti (esclusa la sostituzione fisiologica) devono essere completate per almeno 4 settimane o 4 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima della somministrazione di DAY101.
    • Il precedente uso di immunoterapia/anticorpo monoclonale deve essere completato per almeno 4 settimane o 4 emivite, qualunque sia il periodo più lungo prima della somministrazione di DAY101.
    • I precedenti inibitori di MEK o BRAF devono essere completati almeno 7 giorni prima della somministrazione di DAY101.
    • L'irradiazione spinale focale o craniale alla lesione target (sia come trattamento che come palliazione) deve essere completata almeno 6 mesi prima della somministrazione di DAY101 per affrontare la possibilità di pseudoprogressione. Se la pseudoprogressione viene definitivamente esclusa con il prelievo di tessuto (biopsia o intervento chirurgico ripetuto), il paziente può iscriversi dopo il completamento della radioterapia al momento della progressione definita (e non attendere 6 mesi) purché il paziente soddisfi altri requisiti di idoneità.
    • Tutte le tossicità associate a terapie precedenti devono essere risolte a ≤ Grado 1 o considerate al basale prima della somministrazione di DAY101.

    • Pazienti di sesso femminile che:

      • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
      • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
      • Se sono in età fertile, accettare di praticare 1 metodo contraccettivo efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. , United States Protection and Investigations (USPI), Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), ecc.]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
      • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

    • Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

      • Accettare di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
      • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
      • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
    • Il paziente deve essere in grado di deglutire le pillole intere.
    • Il paziente, il genitore o il tutore legale devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a fornire il consenso informato.
    • I test di funzionalità tiroidea devono essere coerenti con una funzione tiroidea stabile. Sono ammissibili i pazienti con una dose stabile di terapia sostitutiva della tiroide per un minimo suggerito di 3 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del 50% o superiore, misurata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multipla (MUGA), entro 28 giorni prima della prima dose di DAY101
    • Inclusione di donne, minoranze e altre popolazioni sottorappresentate: questo protocollo è aperto a maschi e femmine di tutte le razze. Vedere i criteri di inclusione di cui sopra relativi ai requisiti specifici di ammissibilità rispettivamente per pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile o procreativa.

• Criteri di esclusione: i pazienti con una delle seguenti caratteristiche NON saranno idonei:

  • Pazienti con progressione clinica ma senza malattia radiograficamente ricorrente o radiograficamente progressiva.
  • Pazienti con NF1
  • Storia di qualsiasi malattia importante che potrebbe interferire con la partecipazione sicura al protocollo, come determinato dallo sperimentatore

  • Pazienti con una storia o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR), occlusione della vena retinica (RVO) o oftalmopatia presente al basale che sarebbe considerato un fattore di rischio per CSR o RVO

    --- Pazienti con anamnesi di eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o sindrome di Steven Johnson nel contesto di una precedente esposizione a inibitori di MEK o BRAF

  • Valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≤ 1000/μL
    • Conta piastrinica ≤ 75.000/μL (indipendente dalla trasfusione)
    • Emoglobina < 9 g/dL (l'emoglobina può essere supportata da trasfusioni, eritropoietina o altri fattori di crescita emopoietici approvati)
    • Bilirubina sierica ≥ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o ³ 2 ´ ULN se il paziente è noto per avere la malattia di Gilbert come unica malattia epatica sottostante
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2,5 × ULN. AST e ALT ≥ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche
    • Creatinina sierica ≥ 2,0 mg/dL
  • Iscrizione in corso a qualsiasi altro studio di trattamento sperimentale
  • Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, incluse ma non limitate a aritmie cardiache clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia, angina o infarto del miocardio, negli ultimi 6 mesi
  • Epatite attiva o infezione da virus dell'immunodeficienza umana
  • Infezione batterica o virale attiva
  • Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'arruolamento.
  • Chirurgia maggiore entro 28 giorni dal giorno 1 (non include l'accesso venoso centrale o gli shunt)
  • Incapacità di soddisfare i requisiti di studio
  • Nausea e vomito refrattari, malassorbimento o significativa resezione intestinale o gastrica che precluderebbe un adeguato assorbimento di DAY101
  • Trattamento con uno qualsiasi dei potenti induttori del CYP2C entro 14 giorni prima della prima dose di DAY101 (vedere Appendice H).
  • Trattamento con gemfibrozil (forte inibitore del CYP2C8) entro 14 giorni prima della prima dose di DAY101.
  • Altri motivi non specificati che, a parere dello sperimentatore, rendono il paziente non idoneo all'arruolamento.
  • Nota importante: i criteri di ammissibilità sopra elencati sono interpretati letteralmente e non possono essere derogati.