DAG101 I gliomer og andre tumorer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

  • Fase I

    • Pædiatriske patienter med radiografisk tilbagevendende eller radiografisk progressive ikke-hæmatologiske maligniteter (Centralnervesystem (CNS) eller solide tumorer) forbundet med aktivering af RAS/RAF/MEK/ERK-vejen vil være berettiget med undtagelse af patienter med NF1.
    • Mutationsstatus kræver en patologirapport, genomisk sekventering eller immunhistokemisk rapport om en mutation eller aktivering af RAS/RAF/MEK/ERK-vejen.

  • De resterende kriterier omfatter:

    • Patienter skal være >1 år og

    • Patienter skal have tilstrækkelig præstationsstatus:

      • Karnofsky ≥ 50 for patienter ≥ 16 år (se appendiks A).
      • Lansky ≥ 50 for patienter < 16 år (se appendiks A).
    • Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore (se bilag A).
    • En patient, der har svigtet standardbehandling. Bemærk: Standardbehandling for resektabel lavgradig gliom er f.eks. kirurgi. Derfor kan patienter med lavgradigt gliom, der gentager sig efter formodet total resektion, tilmeldes uden forudgående kemoterapieksponering.
    • Mindst 1 målbar læsion, der kan måles reproducerbart i 2 dimensioner
    • Tidligere kemoterapi og hormonbehandling (eksklusive fysiologisk erstatning) skal afsluttes med mindst 4 uger eller 4 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før administration af DAY101.
    • Tidligere brug af immunterapi/monoklonalt antistof skal afsluttes med mindst 4 uger eller 4 halveringstider, alt efter hvad der er længst før administration af DAY101.
    • Tidligere MEK- eller BRAF-hæmmere skal afsluttes mindst 7 dage før administration af DAY101.
    • Fokal eller kraniel spinal bestråling af mållæsionen (hvad enten det er som behandling eller palliation) skal afsluttes mindst 6 måneder før administration af DAY101 for at imødegå muligheden for pseudoprogression. Hvis pseudoprogression er definitivt udelukket med vævsprøvetagning (biopsi eller gentagen operation), kan patienten tilmeldes efter afslutning af strålebehandling på tidspunktet for defineret progression (og ikke vente 6 måneder), så længe patienten opfylder andre berettigelseskrav.
    • Alle associerede toksiciteter fra tidligere behandlinger skal forsvinde til ≤ grad 1 eller betragtes som baseline før administration af DAY101.

    • Kvindelige patienter, der:

      • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
      • Er kirurgisk sterile, ELLER
      • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere som påbudt af lokal mærkning [f.eks. , United States Protection and Investigations (USPI), produktresumé (SmPC) osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
      • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

    • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

      • Accepter at praktisere højeffektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
      • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
      • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
    • Patienten skal kunne sluge piller hele.
    • Patient, forælder eller værge skal kunne forstå og være villig til at give informeret samtykke.
    • Skjoldbruskkirtelfunktionstest skal være i overensstemmelse med stabil skjoldbruskkirtelfunktion. Patienter i en stabil dosis af thyreoideasubstitutionsterapi i et foreslået minimum på 3 uger før cyklus 1, dag 1 er kvalificerede.
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) på 50 % eller mere, målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition (MUGA) scanning, inden for 28 dage før den første dosis af DAY101
    • Inklusion af kvinder, minoriteter og andre underrepræsenterede befolkningsgrupper: Denne protokol er åben for mænd og kvinder af alle racer. Se inklusionskriterier ovenfor vedrørende specifikke berettigelseskrav for henholdsvis kvindelige og mandlige patienter i den fødedygtige eller fødedygtige potentiale.

• Eksklusionskriterier: Patienter med nogen af ​​følgende egenskaber vil IKKE være kvalificerede:

  • Patienter med klinisk progression, men uden radiografisk tilbagevendende eller radiografisk progressiv sygdom.
  • Patienter med NF1
  • Anamnese med enhver større sygdom, der kan interferere med sikker protokoldeltagelse, som bestemt af investigator

  • Patienter med en anamnese eller aktuelle tegn på central serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusion (RVO) eller oftalmopati til stede ved baseline, hvilket ville blive betragtet som en risikofaktor for CSR eller RVO

    --- Patienter med lægemiddeludslæt i anamnesen med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) eller Steven Johnson-syndrom i forbindelse med tidligere eksponering for MEK- eller BRAF-hæmmere

  • Laboratorieværdier:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≤ 1000/μL
    • Blodpladeantal ≤ 75.000/μL (transfusionsuafhængig)
    • Hæmoglobin < 9 g/dL (hæmoglobin kan understøttes af transfusion, erythropoietin eller andre godkendte hæmatopoietiske vækstfaktorer)
    • Serumbilirubin ≥ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller ³ 2 ´ ULN, hvis patienten vides at have Gilberts sygdom som den eneste underliggende leversygdom
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × ULN. ASAT og ALAT ≥ 5 × ULN for patienter med levermetastaser
    • Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dL
  • Aktuel tilmelding til enhver anden undersøgelsesbehandlingsundersøgelse
  • Evidens for aktuelle ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder, men ikke begrænset til, klinisk signifikante hjertearytmier, kongestiv hjertesvigt, angina eller myokardieinfarkt, inden for de seneste 6 måneder
  • Aktiv hepatitis eller human immundefektvirusinfektion
  • Aktiv bakteriel eller viral infektion
  • Kvindelige patienter, der er gravide eller i øjeblikket ammer. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før tilmelding.
  • Større operation inden for 28 dage efter dag 1 (omfatter ikke central venøs adgang eller shunts)
  • Manglende evne til at overholde studiekrav
  • Refraktær kvalme og opkastning, malabsorption eller betydelig tarm- eller maveresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af DAY101
  • Behandling med en af ​​de stærke CYP2C-inducere inden for 14 dage før den første dosis af DAY101 (se appendiks H).
  • Behandling med gemfibrozil (stærk CYP2C8-hæmmer) inden for 14 dage før den første dosis af DAY101.
  • Andre uspecificerede årsager, der efter undersøgerens vurdering gør patienten uegnet til indskrivning.
  • Vigtig bemærkning: Berettigelseskriterierne ovenfor fortolkes bogstaveligt og kan ikke fraviges.