DÍA 101 En Gliomas y otros tumores

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

  • Fase I

    • Los pacientes pediátricos con neoplasias malignas no hematológicas radiográficamente recurrentes o progresivas radiográficamente (Sistema Nervioso Central (SNC) o tumores sólidos) asociadas con la activación de la vía RAS/RAF/MEK/ERK serán elegibles, con la excepción de los pacientes con NF1.
    • El estado mutacional requiere un informe de patología, secuenciación genómica o informe inmunohistoquímico de una mutación o activación de la vía RAS/RAF/MEK/ERK.

  • Los criterios restantes incluyen:

    • Los pacientes deben tener >1 año y

    • Los pacientes deben tener un estado funcional adecuado:

      • Karnofsky ≥ 50 para pacientes ≥ 16 años (Ver Apéndice A).
      • Lansky ≥ 50 para pacientes < 16 años (Ver Apéndice A).
    • Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios con el fin de evaluar el puntaje de desempeño (consulte el Apéndice A).
    • Un paciente que ha fracasado con la terapia estándar. Nota: el tratamiento estándar para el glioma de bajo grado resecable, por ejemplo, es la cirugía. Por lo tanto, los pacientes con glioma de bajo grado que recidivan después de una supuesta resección total macroscópica pueden inscribirse sin exposición previa a la quimioterapia.
    • Al menos 1 lesión medible que se puede medir de forma reproducible en 2 dimensiones
    • La quimioterapia y la terapia hormonal previas (excluyendo el reemplazo fisiológico) deben completarse al menos 4 semanas o 4 semividas, lo que sea más largo, antes de la administración de DAY101.
    • El uso previo de inmunoterapia/anticuerpos monoclonales debe completarse al menos 4 semanas o 4 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la administración de DAY101.
    • Los inhibidores previos de MEK o BRAF deben completarse al menos 7 días antes de la administración de DAY101.
    • La irradiación espinal craneal o focal a la lesión objetivo (ya sea como tratamiento o paliación) debe completarse al menos 6 meses antes de la administración de DAY101 para abordar la posibilidad de pseudoprogresión. Si la pseudoprogresión se descarta definitivamente con una muestra de tejido (biopsia o cirugía repetida), el paciente puede inscribirse después de completar la radioterapia en el momento de la progresión definida (y no esperar 6 meses), siempre que el paciente cumpla con otros requisitos de elegibilidad.
    • Todas las toxicidades asociadas de terapias previas deben resolverse a ≤ Grado 1 o considerarse basales antes de la administración de DAY101.

    • Pacientes mujeres que:

      • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
      • Son estériles quirúrgicamente, O
      • Si están en edad fértil, acepten practicar 1 método anticonceptivo eficaz y 1 método (de barrera) eficaz adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según lo exija la etiqueta local [p. , Protección e Investigaciones de los Estados Unidos (USPI), Resumen de las Características del Producto (SmPC), etc.]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O
      • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, espermicidas solamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

    • Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

      • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
      • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
      • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
    • El paciente debe poder tragar las pastillas enteras.
    • El paciente, padre o tutor legal debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a dar su consentimiento informado.
    • Las pruebas de función tiroidea deben ser consistentes con una función tiroidea estable. Los pacientes que reciben una dosis estable de terapia de reemplazo de la tiroides durante un mínimo sugerido de 3 semanas antes del ciclo 1, día 1, son elegibles.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 50 % o más, medida por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA), dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de DAY101
    • Inclusión de mujeres, minorías y otras poblaciones subrepresentadas: este protocolo está abierto a hombres y mujeres de todas las razas. Consulte los criterios de inclusión anteriores con respecto a los requisitos de elegibilidad específicos para pacientes femeninos y masculinos en edad fértil o en edad fértil, respectivamente.

• Criterios de exclusión: NO serán elegibles los pacientes con alguna de las siguientes características:

  • Pacientes con progresión clínica pero sin enfermedad radiográficamente recurrente o progresiva.
  • Pacientes con NF1
  • Antecedentes de cualquier enfermedad importante que pueda interferir con la participación segura en el protocolo, según lo determine el investigador

  • Pacientes con antecedentes o evidencia actual de retinopatía serosa central (CSR), oclusión de la vena retiniana (RVO) u oftalmopatía presente al inicio que se consideraría un factor de riesgo para CSR o RVO

    --- Pacientes con antecedentes de Erupción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) o Síndrome de Steven Johnson en el marco de exposición previa a inhibidores de MEK o BRAF

  • Valores de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 1000/μL
    • Recuento de plaquetas ≤ 75 000/μL (independiente de la transfusión)
    • Hemoglobina < 9 g/dL (la hemoglobina puede ser apoyada por transfusión, eritropoyetina u otros factores de crecimiento hematopoyéticos aprobados)
    • Bilirrubina sérica ≥ 1,5 × límite superior normal (LSN) o ³ 2 ´ LSN si se sabe que el paciente tiene la enfermedad de Gilbert como único trastorno hepático subyacente
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2,5 × LSN. AST y ALT ≥ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepática
    • Creatinina sérica ≥ 2,0 mg/dL
  • Inscripción actual en cualquier otro estudio de tratamiento en investigación
  • Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluidas, entre otras, arritmias cardíacas clínicamente significativas, insuficiencia cardíaca congestiva, angina o infarto de miocardio, en los últimos 6 meses
  • Hepatitis activa o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
  • Infección bacteriana o viral activa
  • Pacientes mujeres que están embarazadas o actualmente amamantando. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de la inscripción.
  • Cirugía mayor dentro de los 28 días del Día 1 (no incluye acceso venoso central ni derivaciones)
  • Incapacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
  • Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción o resección intestinal o estomacal significativa que impediría la absorción adecuada de DAY101
  • Tratamiento con cualquiera de los inductores potentes de CYP2C dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de DAY101 (consulte el Apéndice H).
  • Tratamiento con gemfibrozil (inhibidor potente de CYP2C8) en los 14 días anteriores a la primera dosis de DAY101.
  • Otras razones no especificadas que, en opinión del investigador, hacen que el paciente no sea apto para la inscripción.
  • Nota importante: Los criterios de elegibilidad enumerados anteriormente se interpretan literalmente y no se pueden renunciar.