ДЕНЬ 101 При глиомах и других опухолях

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:

  • Фаза I

    • Педиатрические пациенты с рентгенологически рецидивирующими или рентгенологически прогрессирующими негематологическими злокачественными новообразованиями (центральная нервная система (ЦНС) или солидные опухоли), связанными с активацией пути RAS/RAF/MEK/ERK, будут иметь право на участие, за исключением пациентов с NF1.
    • Мутационный статус требует отчета о патологии, геномного секвенирования или иммуногистохимического отчета о мутации или активации пути RAS/RAF/MEK/ERK.

  • К остальным критериям относятся:

    • Пациенты должны быть старше 1 года и

    • Пациенты должны иметь адекватный рабочий статус:

      • Karnofsky ≥ 50 для пациентов ≥ 16 лет (см. Приложение A).
      • Lansky ≥ 50 для пациентов младше 16 лет (см. Приложение A).
    • Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности (см. Приложение А).
    • Пациент, у которого стандартная терапия оказалась неэффективной. Примечание: стандартом лечения операбельной глиомы низкой степени злокачественности, например, является хирургическое вмешательство. Таким образом, пациенты с глиомой низкой степени злокачественности, которая рецидивирует после предполагаемой тотальной резекции, могут быть включены в исследование без предшествующей химиотерапии.
    • По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение, которое можно воспроизвести в 2 измерениях
    • Предыдущая химиотерапия и гормональная терапия (за исключением физиологического замещения) должны быть завершены по крайней мере за 4 недели или 4 периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до введения DAY101.
    • Предыдущее применение иммунотерапии/моноклональных антител должно быть завершено как минимум за 4 недели или 4 периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до введения DAY101.
    • Предыдущие ингибиторы MEK или BRAF должны быть завершены по крайней мере за 7 дней до введения DAY101.
    • Фокальное или краниальное облучение целевого поражения (будь то в качестве лечения или паллиативной помощи) должно быть завершено не менее чем за 6 месяцев до введения DAY101, чтобы устранить возможность псевдопрогрессирования. Если псевдопрогрессирование окончательно исключено с помощью взятия образцов ткани (биопсия или повторная операция), пациент может быть включен в исследование после завершения лучевой терапии во время определенного прогрессирования (а не ждать 6 месяцев), если пациент отвечает другим требованиям приемлемости.
    • Все сопутствующие токсические эффекты, связанные с предыдущей терапией, должны быть устранены до степени ≤ 1 или считаться исходными до введения DAY101.

    • Пациенты женского пола, которые:

      • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
      • Хирургически стерильны, ИЛИ
      • Если они обладают детородным потенциалом, согласитесь применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например, , US Protection and Investigations (USPI), Краткая информация о характеристиках продукта (SmPC) и т. д.]) после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
      • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

    • Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

      • Согласитесь применять высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
      • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
      • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
    • Пациент должен иметь возможность проглатывать таблетки целиком.
    • Пациент, родитель или законный опекун должны понимать и быть готовыми дать информированное согласие.
    • Тесты функции щитовидной железы должны соответствовать стабильной функции щитовидной железы. Пациенты, получающие стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы в течение предлагаемого минимума за 3 недели до цикла 1, день 1, имеют право на участие.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 50 % или выше, измеренная с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA) в течение 28 дней до первой дозы DAY101.
    • Включение женщин, меньшинств и других недостаточно представленных групп населения: этот протокол открыт для мужчин и женщин всех рас. См. выше критерии включения в отношении конкретных требований к кандидатам для пациентов женского и мужского пола, способных к деторождению или отцовству, соответственно.

• Критерии исключения: пациенты с любой из следующих характеристик НЕ будут иметь права:

  • Пациенты с клиническим прогрессированием, но без рентгенологически рецидивирующего или рентгенологически прогрессирующего заболевания.
  • Пациенты с NF1
  • Любое серьезное заболевание в анамнезе, которое может помешать участию в безопасном протоколе, как это определено исследователем.

  • Пациенты с наличием в анамнезе или текущими признаками центральной серозной ретинопатии (ЦСР), окклюзии вен сетчатки (ОКС) или офтальмопатии на исходном уровне, которые могут рассматриваться как фактор риска ЦСР или ОВС.

    --- Пациенты с лекарственной сыпью с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) или синдромом Стивенса-Джонсона в анамнезе на фоне предшествующего воздействия MEK или ингибитора BRAF

  • Лабораторные значения:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≤ 1000/мкл
    • Количество тромбоцитов ≤ 75 000/мкл (независимо от переливания крови)
    • Гемоглобин < 9 г/дл (гемоглобин может поддерживаться переливанием крови, эритропоэтином или другими утвержденными гемопоэтическими факторами роста)
    • Билирубин в сыворотке ≥ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ³ 2 ´ ВГН, если известно, что у пациента болезнь Жильбера является единственным заболеванием печени
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≥ 2,5 × ВГН. АСТ и АЛТ ≥ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень
    • Креатинин сыворотки ≥ 2,0 мг/дл
  • Текущая регистрация в любом другом экспериментальном исследовании лечения
  • Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая, помимо прочего, клинически значимые сердечные аритмии, застойную сердечную недостаточность, стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
  • Активный гепатит или вирус иммунодефицита человека
  • Активная бактериальная или вирусная инфекция
  • Пациенты женского пола, которые беременны или в настоящее время кормят грудью. Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование.
  • Обширная операция в течение 28 дней после 1-го дня (не включает центральный венозный доступ или шунты)
  • Неспособность выполнить требования к учебе
  • Рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция или значительная резекция кишечника или желудка, которые препятствуют адекватному всасыванию DAY101
  • Лечение любым из сильных индукторов CYP2C в течение 14 дней до первой дозы DAY101 (см. Приложение H).
  • Лечение гемфиброзилом (сильным ингибитором CYP2C8) в течение 14 дней до первой дозы DAY101.
  • Другие неуточненные причины, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в исследование.
  • Важное примечание. Перечисленные выше критерии приемлемости интерпретируются буквально и не могут быть отклонены.