DAG 101 Bij gliomen en andere tumoren

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

  • Fase l

    • Pediatrische patiënten met radiografisch recidiverende of radiografisch progressieve niet-hematologische maligniteiten (centraal zenuwstelsel (CZS) of solide tumoren) geassocieerd met activering van de RAS/RAF/MEK/ERK-route komen in aanmerking, met uitzondering van patiënten met NF1.
    • Mutatiestatus vereist een pathologierapport, genomische sequencing of immunohistochemisch rapport van een mutatie of activering van de RAS/RAF/MEK/ERK-route.

  • De overige criteria zijn onder meer:

    • Patiënten moeten ouder zijn dan 1 jaar en

    • Patiënten moeten een adequate prestatiestatus hebben:

      • Karnofsky ≥ 50 voor patiënten ≥ 16 jaar (zie bijlage A).
      • Lansky ≥ 50 voor patiënten < 16 jaar (zie bijlage A).
    • Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd (zie bijlage A).
    • Een patiënt bij wie de standaardtherapie niet is geslaagd. Opmerking: standaardzorg voor resectabel laaggradig glioom is bijvoorbeeld een operatie. Daarom kunnen patiënten met een laaggradig glioom dat terugkeert na vermoedelijke bruto totale resectie, worden opgenomen zonder voorafgaande blootstelling aan chemotherapie.
    • Minimaal 1 meetbare laesie die reproduceerbaar gemeten kan worden in 2 dimensies
    • Eerdere chemotherapie en hormoontherapie (exclusief fysiologische vervanging) moeten ten minste 4 weken of 4 halfwaardetijden zijn voltooid, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de toediening van DAY101.
    • Eerder gebruik van immunotherapie/monoklonaal antilichaam moet ten minste 4 weken of 4 halfwaardetijden zijn voltooid, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de toediening van DAY101.
    • Eerdere MEK- of BRAF-remmers moeten ten minste 7 dagen vóór de toediening van DAY101 zijn voltooid.
    • Focale of craniale spinale bestraling van de doellaesie (hetzij als behandeling of palliatie) moet ten minste 6 maanden vóór toediening van DAY101 zijn voltooid om de mogelijkheid van pseudoprogressie aan te pakken. Als pseudoprogressie definitief wordt uitgesloten met weefselafname (biopsie of herhaalde operatie), kan de patiënt zich inschrijven na voltooiing van bestralingstherapie op het moment van gedefinieerde progressie (en niet 6 maanden wachten) zolang de patiënt aan andere geschiktheidsvereisten voldoet.
    • Alle geassocieerde toxiciteiten van eerdere therapieën moeten vóór toediening van DAY101 zijn verminderd tot ≤ Graad 1 of als baseline worden beschouwd.

    • Vrouwelijke patiënten die:

      • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
      • Zijn chirurgisch steriel, OF
      • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. , United States Protection and Investigations (USPI), Samenvatting van de productkenmerken (SmPC), etc,]) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
      • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

    • Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

      • Stem ermee in om zeer effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
      • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
      • Ga ermee akkoord geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
    • Patiënt moet pillen heel kunnen doorslikken.
    • Patiënt, ouder of wettelijke voogd moet het kunnen begrijpen en bereid zijn geïnformeerde toestemming te geven.
    • Schildklierfunctietests moeten consistent zijn met een stabiele schildklierfunctie. Patiënten die een stabiele dosis schildkliervervangingstherapie krijgen gedurende een aanbevolen minimum van 3 weken vóór cyclus 1, dag 1, komen in aanmerking.
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van 50% of meer, zoals gemeten met een echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie-scan (MUGA), binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van DAY101
    • Inclusie van vrouwen, minderheden en andere ondervertegenwoordigde bevolkingsgroepen: dit protocol staat open voor mannen en vrouwen van alle rassen. Zie de opnamecriteria hierboven met betrekking tot specifieke vereisten om in aanmerking te komen voor respectievelijk vrouwelijke en mannelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen of kinderen kunnen krijgen.

• Uitsluitingscriteria: patiënten met een van de volgende kenmerken komen NIET in aanmerking:

  • Patiënten met klinische progressie maar zonder radiografisch recidiverende of radiografisch progressieve ziekte.
  • Patiënten met NF1
  • Geschiedenis van een ernstige ziekte die veilige deelname aan het protocol zou kunnen verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker

  • Patiënten met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR), retinale veneuze occlusie (RVO) of oftalmopathie aanwezig bij baseline die als een risicofactor voor CSR of RVO zou worden beschouwd

    --- Patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) of het syndroom van Steven Johnson in de context van eerdere blootstelling aan MEK- of BRAF-remmers

  • Laboratoriumwaarden:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≤ 1000/μL
    • Aantal bloedplaatjes ≤ 75.000/μL (transfusieonafhankelijk)
    • Hemoglobine < 9 g/dl (hemoglobine kan worden ondersteund door transfusie, erytropoëtine of andere goedgekeurde hematopoëtische groeifactoren)
    • Serumbilirubine ≥ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of ³ 2 ´ ULN als bekend is dat de patiënt de ziekte van Gilbert heeft als de enige onderliggende leveraandoening
    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × ULN. ASAT en ALAT ≥ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen
    • Serumcreatinine ≥ 2,0 mg/dl
  • Huidige deelname aan een ander onderzoeksonderzoek naar behandeling
  • Bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot klinisch significante hartritmestoornissen, congestief hartfalen, angina pectoris of myocardinfarct, in de afgelopen 6 maanden
  • Actieve infectie met hepatitis of humaan immunodeficiëntievirus
  • Actieve bacteriële of virale infectie
  • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
  • Grote operatie binnen 28 dagen na dag 1 (exclusief centrale veneuze toegang of shunts)
  • Onvermogen om te voldoen aan studie-eisen
  • Weerbarstige misselijkheid en braken, malabsorptie of significante darm- of maagresectie die adequate absorptie van DAY101 zou verhinderen
  • Behandeling met een van de sterke CYP2C-inductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van DAY101 (zie bijlage H).
  • Behandeling met gemfibrozil (sterke CYP2C8-remmer) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van DAY101.
  • Andere niet gespecificeerde redenen die de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maken voor inschrijving.
  • Belangrijke opmerking: de hierboven vermelde geschiktheidscriteria worden letterlijk geïnterpreteerd en er kan niet van worden afgeweken.